2017年3月13日，沐浴着CFDA新政的春风，达格列净成为首个在中国获批的SGLT-2抑制剂（SGLT-2i），而唯一具有FDA降低心血管死亡适应症的口服降糖药恩格列净也将触手可及。在未来中国2型糖尿病患者治疗中，它们无疑将占据举足轻重的位置！
仅仅一周以后，大型真实世界证据研究CVD-REAL的数据公布， SGLT2i显着降低心衰住院风险39%和全因死亡率51%，得到恩格列净RCT研究EMPA-REG一致的结果，显示出这类新型降糖药在心血管获益方面的无限想象空间。
但事无完美，SGLT-2i自2013年在欧美上市以来就“绯闻”不断，除了爆料好消息外，也频频收到FDA的风险提示：泌尿生殖系统感染风险、骨折和下肢截肢风险、酮症酸中毒风险。
如何客观认识SGLT-2i的这些是是非非呢？在这个即将在中国进入临床应用的节骨眼上，本文将带你全面了解SGLT-2i的作用机制、降糖效果、降糖外效应、心血管获益、不良反应或潜在风险。
一、作用机制
SGLT-2i全称是钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，目前已在欧美上市的有三种药物：坎格列净（卡格列净）、达格列净和恩格列净。
肾糖阈与SGLT-2：早在1930年代，已经认识到肾脏在调节葡萄糖平衡方面关键作用。血液中的葡萄糖通过肾小球滤过，又在肾小管被重吸收入血。几乎只分布于近端肾小管的转运蛋白SGLT-2就是那个重吸收90%以上葡萄糖的“关键先生“，每天180克葡萄糖被重吸收殆尽，因此正常血糖者的尿液中的糖是微量到可以忽略的。
糖尿病时的SGLT-2：肾小球滤过的葡萄糖与血糖浓度呈正相关，当血糖超过约10mmol/L（正常肾糖阈水平）或肾糖阈降低时，即超过SGLTs的葡萄糖转运能力，葡萄糖就会出现在尿液中。糖尿病时，高血糖使肾小管SGLT-2表达升高，肾糖阈升高，使葡萄糖重吸收增加，结果进一步升高了血糖。
SGLT-2抑制剂：通过抑制SGLT-2功能直接降低病理性升高的肾糖阈，降低肾小管葡萄糖重吸收能力，从而增加尿糖分泌而降血糖。因此，其降糖作用主要是通过尿液葡萄糖过度排泄（治疗性尿糖）来达到的。尤其重要的是，该作用在血糖水平较低时明显减弱，这就大大降低了低血糖风险。
葡萄糖重吸收过程及SGLT-2i的作用机制
大约八九年前，笔者在第一次听说这类候选药物的药理机制时，心里是不禁犯嘀咕的，通过尿液排糖来降低血糖，这种“把吃进去的东西吐出来”的方式，靠谱吗？了解更多后才增添了几分信心，原来SGLT-2i研发的启发来自于一种名为“家族遗传性肾性糖尿病”的SGLT-2单基因遗传病：尽管该基因突变携带者持续一生通过肾脏排泄葡萄糖，但血糖维持在正常范围，也没有明显的临床症状及相关疾病患病率或死亡率的增加。SGLT-2i药物仅能抑制50%的SGLT-2活性，尿糖程度低于该基因突变病，自然也更出现不良结局的可能性更小。这在后来的研究中得到证实，而且表现出独特的有益效应。
因此，在2型糖尿病患者中，就像它拗口难记的英文缩写名字一样，SGLT-2i的降糖机制也不走寻常路，并不依赖于改善胰岛素分泌或抵抗，即完全非胰岛素依赖性机制降糖，而且具有独特的降糖外效应。从机制方面讲，SGLT-2i与其他降糖药都可以合并使用。
二、降糖效果及低血糖反应
●总体降糖能力：为期12~78周的2-3期临床研究结果显示，在基线HbA1c 7.5%~9.2%的患者中，与安慰剂比较，三种药物均可使HbA1c平均降低0.7%，且与合并方案无关。
●三种药物的降糖能力的比较：目前没有头对头比较研究。有荟萃分析提示，大剂量坎格列净强于其它两药，但绝对差值很小。
●肾功能减退患者：降糖能力均有所下降。如恩格列净可降低慢性肾病2期（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m2）患者HbA1c 0.68%，而在eGFR 30~60 mL/min/1.73 m2的患者中仅为0.42%，坎格列净也有这种现象，但达格列净没发现。
●与其它降糖药的比较：以与磺脲类药物的比较为例，SGLT-2i短期降糖能力稍弱，但长期降糖能力更强。一项为期104周的恩格列净和格列美脲的比较研究显示，后者在前12周降低HbA1c能力更强，但研究结束时恩格列净反而更强（HbA1c低0.11%）。而且还可以降低体重4.5kg，低血糖发生率降低90%。坎格列净和达格列净的研究结果类似。
●与胰岛素联用时：SGLT-2i可进一步降低HbA1c，减少胰岛素需要量并减轻体重，也不额外增加低血糖风险。
●低血糖发生率：与安慰剂或二甲双胍相比，三种SGLT-2i均不增加低血糖风险。发生率仅约为格列美脲的1/7。
因此，单从0.7%的HbA1c的降幅看，SGLT-2i似乎乏善可陈。但2009年心血管终点成为评价降糖药的必要条件，2015年EMPA-REG研究发布，SGLT-2i一跃成为令人瞩目的“明星”。
三、心血管获益
2016年12月2日，美国FDA正式批准了恩格列净新的适应症：应用在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。这是首个被FDA认可能降低心血管死亡的降糖药，令“神药”二甲双胍都望尘莫及。其主要依据是引起巨大轰动的恩格列净EMPA-REG研究。
这项纳入了7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者的随机对照研究结果显示，恩格列净组与安慰剂组相比，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的主要复合终点的相对风险降低14%（P＝0.04），全因死亡率相对风险显着降低32%，心血管死亡率相对风险显着降低38%，但心肌梗死或卒中相对风险无显着降低，心衰住院相对风险显着降低35%。
值得指出的是，两组HbA1c水平仅相差0.4%，提示该心血管获益至少是部分独立于降糖作用的，也就是说至少部分得益于其降糖外效应。
尽管仍有多个问题需要澄清，如获益机制、可重复性等，但该研究率先打破了降糖药本身不能改善心血管预后的僵局，无疑具有重要意义，恩格列净也成为首个被大型随机化临床试验证实有此获益的降糖药。在确诊心血管疾病的2型糖尿病患者中每39例应用恩格列净治疗的患者3年可减少1例死亡，获益的显着性媲美经典降脂或降压研究（如下图）。
但这些心血管获益是类别效应还是恩格列净所独有的呢？目前尚不清楚。其它两种药物的相关研究尚未结束，结果值得期待。
●坎格列净的CANVAS研究（NCT01032629）：旨在评估坎格列净在标准治疗的基础上与安慰剂相比，对2型糖尿病患者心血管事件的影响。主要终点是3项主要心血管事件复合终点。在一项中期报告中，坎格列净组显示出CV事件数量上的升高。但由于事件数很少，被认为是“偶然事件”而没写入说明书。CANVAS研究至今已经进行了4.5年，仍将继续进行至出现420例事件，预计2017年公布结果。
●达格列净的DECLARE TIMI研究(NCT01730534)：是目前为止规模最大的SGLT-2i结局研究，共纳入约17000例已知心血管疾病（二级预防）或2~3种心血管风险（一级预防），被随机分为达格列净组及安慰剂组。主要终点是包括CV死亡、MI或缺血性卒中的复合终点。预计2019年结束。
四、降糖外效应
体重减轻
多项荟萃分析显示，与安慰剂相比，三种SGLT-2i均有显着降低体重的作用：恩格列净降低1.84kg，坎格列净降低2.81 kg，达格列净降低2.10kg。坎格列净降低体重作用最强，这可能与其兼具较弱的SGLT-1抑制有关。这种体重减轻在3-6个月达到峰值，并可长时间维持。
SGLT-2i主要通过减少腹内及外周脂肪量来降低体重，另外也可以减少非脂肪量。主要有两方面因素：一是糖尿相关的热量丢失（200~300kcal/d），二是渗透性利尿导致的5~10%体液丧失。但有趣的是，按这两个因素计算得到的体重减轻量远远大于临床研究中的实际体重减轻量。为什么呢？这是因为作为糖尿的代偿反应，SGLT-2i可以使患者热量摄入增加，这就部分抵消了热量丢失导致的体重减轻量。
对血脂的影响
SGLT-2i对血脂的影响是双重的，既可以使LDL-c水平轻度升高约2~9%，同时也可轻度降低甘油三酯。EMPA-REG研究显示，LDL-c水平在第一年上升，随后降至基线水平，但升高的HDL-c水平则保持稳定。机制尚不清楚，动物实验显示，恩格列净可以通过促进糖类向脂类的转变升高酮体和LDL-c水平。恩格列净还可以减少肠道胆固醇吸收，增加LDL及胆固醇的排泄，理论上讲可以减少胆固醇在动脉壁的积聚，预防动脉硬化发生。
降尿酸作用
众所周知，高尿酸血症与高血压、心血管及肾脏疾病相关。多项研究均提示了SGLT-2i可以降低血尿酸水平10~15%。由于尿糖增加，通过GLUT 9转运体使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿。这可能参与了EMPA-REG研究中的心血管及肾脏保护作用。
对糖代谢的影响
SGLT-2i可以通过促进组织葡萄糖处理及体重减轻来改善胰岛素敏感性，通过降低血糖水平改善胰岛素分泌，减轻葡萄糖毒性。但另一方面也观察到肝糖生成的增加，这与胰高血糖素的分泌增加及胰岛素水平的轻度降低相关，部分抵消了糖尿相关的降糖效应。
对血流动力学的影响
SGLT-2i导致的利尿及渗透性利尿作用可以使细胞外容量减少5~10%，但心率并没有增加，提示没有反射性激活交感神经系统。SGLT-2i导致的低血容量可激活肾素-血管紧张素轴，但另一方面钠和氯化物作用于肾小球旁器又可以抑制局部肾素-血管紧张素轴的活性。达格列净的一项汇总分析提示，即使在高危患者中也没有发现明显容量减少相关的不良反应增加。但仍不能给予低血容量患者SGLT-2i，而对于接受利尿剂的患者、老年患者及肾功能减退患者尤其应该注意细胞外容量的减少。
轻度降血压作用
三种SGLT-2i都有降低血压水平的作用，平均可以降低3~4/1~2mmHg而并不增加直立性低血压发生率，而且SBP>140mmHg的患者血压下降更加显着。可能机制包括：药物相关血液动力学改变（如利尿及利钠效应导致的血容量降低）、体重减轻及腹内脂肪的减少、血糖控制及胰岛素敏感性的改善、肥胖与高血糖相关氧化应激的抑制、血管壁炎症及内皮功能的改善、尿酸水平的降低等。
肾脏保护作用
SGLT2i可以减少尿白蛋白约30~40%，但对eGFR的影响则“先抑后扬”，先剂量依赖性短暂降低eGFR约5mL/min/1.73m2？，但数周后则恢复到基线水平并长期维持，无论有无CKD均如此。与格列美脲相比，坎格列净可以延缓2型糖尿病的肾病进展，减少蛋白尿水平。EMPA-REG研究中，恩格列净可以降低39%的新发或肾病恶化发生率，并降低了46%的血肌酐翻倍、需要肾移植或肾病致死亡的复合终点发生率。这些获益都独立于其降糖作用。
三种SGLT-2i对eGFR的影响
SGLT-2i肾脏保护的机制包括：增加远端肾小管钠转运，增加腺苷生成，缓解高滤过状态并降低蛋白尿；对葡萄糖重吸收的抑制减少了致炎因子及致纤维化介质的局部生成；降压及降尿酸带来的保护作用；直接抑制近端钠重吸收，减少肾脏能量消耗，保护肾功能。
SGLT-2i肾脏保护的可能机制
五、不良反应及潜在风险
高磷血症与骨折风险
2015年和2016年，FDA先后发出了坎格列净骨折（4.0% vs 2.6%）及下肢截肢风险可能增加的警告，欧洲也在产品概述中提及了骨折风险。这种担忧源自为期两年的 CANVAS研究：与对照组相比，坎格列净治疗可以增加骨转换率，降低全髋骨密度。可能机制包括：血清磷酸盐水平轻度升高、维生素D水平降低、体重减轻、相对高剂量、低血压或糖尿病并发症。但在坎格列净的其它研究中没有发现血清PTH，维生素D及血清/尿钙水平的改变。现在还不清楚，这是偶然发生还是为坎格列净独有。
达格列净的研究中没有发现骨密度或骨转换生物标志物的改变，但研究提示其轻度增加中度肾损害患者的骨折发生率。恩格列净的研究中也没有发现骨折风险，但研究报告的骨折发生率与坎格列净相似（1.5/100患者年）。
因此，尽管骨折风险仍有待明确，但SGLT-2i在骨折高风险人群中仍应谨慎使用，如绝经后妇女或骨质疏松患者。与吡格列酮的合用也应谨慎，尤其在高风险人群中。
正常血糖性酮症酸中毒（DKA）
2015年6月，FDA发布了SGLT-2i可能导致需住院治疗的DKA的警告，涉及药物包括所有三种SGLT2i 抑制剂及其复合制剂。并建议对该潜在副作用进行预防、快速发现及合理治疗，出现恶心、呕吐、腹痛、极度干渴、呼吸困难、意识模糊等非特异性症状时，应高度怀疑DKA可能。此时SGLT-2i必须立即停用。另外，SGLT-2i也不应用于外科手术患者或严重疾病患者。
与一般DKA不同的是，这种DKA常不伴显着高血糖（血糖<11.1mol/L）或血糖正常。最常见于1型糖尿病，并且多见于坎格列净。恩格列净的EMPA-REG研究中，两组患者的DKA发生率都非常低。DKA的发生机制可能涉及多种代谢改变导致的酮体水平升高及酸中毒：胰高血糖素分泌增加；胰岛素水平降低导致的脂肪分解增加；肾小管Na+浓度升高，促进酮体重吸收并使ATP生成增加，氨基分泌减少，导致代谢性酸中毒。
泌尿生殖系统感染
泌尿生殖系统感染风险增加是SGLT-2i明确的不良反应。一项纳入13项RCT研究的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，SGLT-2i可以显着增加泌尿系统感染约50% （OR： 1.477， 95% CI： 1.172–1.861），增加生殖系统感染风险约4倍（OR： 4.196， 95% CI：2.332–7.549）。在老年或体质衰弱的患者中应用时，必须考虑这种感染风险。
膀胱功能异常或膀胱癌风险
输尿管和膀胱葡萄糖浓度的升高不是生理状态，因此膀胱功能异常或其它严重不良反应是另一个担忧的事情。过饱和葡萄糖浓度对于尿路的生理及形态学改变仍缺乏长期安全性结果。对21项达格列净研究进行的综述显示，与对照组相比，癌症发生率无升高，但膀胱癌发生率出现升高趋势（9/5936 vs 1/3403， IRR 5.168， 95% CI： 0.677–233.55)。需要指出的是，达格列净组9例膀胱癌中的8例在基线或起始治疗6个月内即出现镜下血尿，因此与膀胱癌的关联并不能确定。FDA在达格列净上市时即要求其进行上市后膀胱癌风险的评估，研究（NCT02695121）已于2016年启动，预计2024年结束。对接受达格列净的患者应进行膀胱癌风险分析，并避免在高风险患者中应用。坎格列净和恩格列净的研究没有发现这种风险增高。
六、SGLT-2抑制剂的特点总结
● 与安慰剂比，均可使HbA1c平均降低0.7%；低血糖反应发生率低，减轻体重2~3kg；
● 降糖机制不依赖于改善胰岛素分泌或抵抗；
● EMPA-REG研究证实恩格列净可降低心血管复合终点及心血管死亡风险，另外两药的RCT研究尚未结束。真实世界研究提示SGLT-2i可以减少住院心衰及全因死亡风险。至少部分可以由其独特的降糖外效应（降压、降尿酸、肾脏保护等）解释；
● 明确的不良反应是泌尿生殖系统感染。FDA曾发出骨折及下肢截肢风险、酮症酸中毒风险方面的安全性警告。它们在应用某种SGLT-2i时被报告，有无因果关系或仅为某个药物独有尚不清楚。FDA警告的本意是提醒合理用药，注意规避风险，既不能忽视也该客观看待。
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