他克莫司具有较强的免疫抑制作用，最初用于预防和治疗肾移植和骨髓移植后的排斥反应，但在用药的过程中发现该药对某些接受器官移植患者的皮肤病产生了良好的作用。后来，他克莫司被发现对多种免疫相关性疾病有效。因此，利用其相对分子质量小而有较好的透皮性这一特点，将其发展为外用制剂，在皮肤科得到广泛应用1。 口服他克莫司目前尚未获批用于治疗皮肤病。近日，J Am Acad Dermatol.（影响因子15.487）发表综述，学者基于现有证据探讨了口服他克莫司在皮肤科的应用，并提出其实验室监测策略2。 目前已有多项研究、病例系列和病例报告使用口服他克莫司治疗银屑病、湿疹、慢性荨麻疹、坏疽性脓皮病等皮肤病。与环孢素相似，他克莫司可能是一种起效快速、可用于急性期的治疗药物，并可能作为生物制剂的桥接治疗。 1、银屑病 口服他克莫司治疗各种严重、复发性银屑病已取得较好疗效，其可快速有效地控制病情，对重症银屑病有效，但费用相对较高。对于中国人群，建议他克莫司0.1mg/kg/d，分2次口服，1-2个月后，改为维持量（减半）1。常见不良反应为腹泻、腹痛、感觉异常等。 在一项开放标签试点研究中，30例严重斑块状银屑病患者使用他克莫司0.1mg/kg/d治疗，分2次口服，并根据临床应答和不良反应调整剂量，使他克莫司的血药浓度维持≤12µg/L，持续12周。结果显示，患者的平均银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分显著改善（80.37%，P<0.001）。并且，26例患者中有19例（73.1%）达到PASI较基线改善≥75%（PASI75），有11例（42.3%）达到PASI90。未发现严重的不良反应。 另外一项纳入50例严重斑块性银屑病患者的双盲、安慰剂对照试验中，27例患者口服他克莫司0.05mg/kg/d治疗，如应答不足则增加至0.10或0.15mg/kg/d。9周后，对比安慰剂组，他克莫司组的PASI显著下降更多（P<0.02），并且，19例患者中有12例（63.2%）达到PASI70。不良事件均为轻度或中度。 2、特应性皮炎/湿疹 一项包括12例患者的开放标签研究显示，他克莫司每日2次口服0.08 mg/kg/d联合外用制剂治疗14周后，患者报告湿疹面积和严重程度指数评分（EASI）改善67%，医师整体评估（PGA）评分改善45%，瘙痒评分减少69%。最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。 3、坏疽性脓皮病（PG） 有11个病例系列和病例报告评估了他克莫司用于难治性坏疽性脓皮病的疗效和安全性，所有病例均显示，他克莫司可以改善皮损，皮损完全愈合一般在3周至6个月内。并且，16例患者中有12例（75%）达到完全缓解，其余患者（25%）达到部分缓解。此外，他克莫司还减少了合并炎症性肠病患者的相关症状和体征，如大便频率、腹泻和肠道溃疡。对于炎症性肠病，因他克莫司的肠道吸收更好，生物利用度更可预测，用于坏疽性脓皮病合并炎症性肠病的患者可能优于环孢素。 4、慢性荨麻疹 研究发现，他克莫司可以作为抗组胺药难治的慢性荨麻疹患者的替代药物，因其可抑制组胺释放，且相比环孢素能降低多毛症和牙龈增生的风险。 5、白塞综合征 他克莫司可以考虑作为累及肠道的白塞综合征患者的潜在选择。已有病例报道，他克莫司治疗难治性肠白塞综合征后，患者达到临床缓解和内镜下愈合。也有研究显示，41例葡萄膜炎患者口服他克莫司0.05-0.2mg/kg/d后，有30例（75%）患者眼部症状改善，发作减少。 口服他克莫司的不良反应包括肾毒性，如血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少，此外还有感染、高血压等。目前在皮肤病学尚无他克莫司的监测指南，学者参考相似指南提出了他克莫司治疗皮肤病的实验室监测策略（表1）。 表1 他克莫司的监测注意事项 现有文献表明，口服他克莫司是治疗银屑病、湿疹、坏疽性脓皮病、慢性荨麻疹和白塞综合征的潜在方法，特别是对于难治性病例或合并炎症性肠病的患者，也可用于帮助减少糖皮质激素剂量。随着对他克莫司作用机制深入的研究，其适应症可能会逐渐扩大。总之，仍需进一步证实口服他克莫司在皮肤病中的作用、疗效和安全性。 参考文献： 1. 曹华. 他克莫司在皮肤科的临床应用[J]. 皮肤科学通报, 2021, 38(04):343-349+5. 2. Dai A, Kim SJ. Systemic calcineurin inhibitors tacrolimus and voclosporin: a review of off-label dermatologic uses[J]. J Am Acad Dermatol. 2023 Jun 10:S0190-9622(23)01080-0. doi: 10.1016/j.jaad.2023.05.074. Epub ahead of print. PMID: 37307993.
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