中国药物性肝损伤诊治指南（2023）

药物性肝损伤（drug - induced liver injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。

引起DILI的药物

据报道可导致肝损伤的药物至少 1 000 种，LiverTox（www.livertox.org）和 Hepatox （www.hepatox.org）网站有详细信息。欧美国家，非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（如阿莫西林 - 克拉维酸钾等）、HDS 等是最常见的致 DILI原因。亚洲，传统中药（TCM）、抗结核药物、抗感染药物等是最主要病因。我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。

DILI的分型

根据发病机制，DILI 分为固有型、特异质型和间接型。

根据 R 值，急性 DILI 可分为：（1）肝细胞损伤型 ：R ≥ 5 ；（2）胆汁淤积型 ：R ≤ 2 ；（3）混合型 ：2 ＜ R ＜ 5。

【推荐意见1】

以疑似 DILI 事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算 R 值， R 值＝ [ 丙氨酸转氨酶（ALT）实测值 /ALT 的正常值上限（ULN）] / [ 碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULN]。ALT缺失时，可用天冬氨酸转氨酶（AST）取代进行计算。（2，C）

风险因素

DILI临床表现

辅助检查

【推荐意见2】

在基线和服药期间的常规监测中，应开展完整的肝脏生物化学检查，至少包括 ：ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或INR。（3，B）

【推荐意见3】

诊断急性 DILI 时，肝脏生物化学阈值 需 达 到 下 列 3 个 标 准 之 一 ：（1）ALT ≥ 5×ULN ；（2）ALP ≥ 2×ULN（尤其是伴随 GGT 升高且排除骨骼疾病引起的 ALP 水平升高）；（3）ALT ≥ 3×ULN 同时TBil ≥ 2×ULN。（4，B）

【推荐意见4】

疑似 DILI 患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段 CT/MRI、MRCP/ERCP 视患者的具体情况而定。（3，B）

诊断流程

【推荐意见5】

下述情况应怀疑 DILI 的可能 ：用药后出现 ALT、AST、ALP、TBil 显著升高 ；基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过 1 倍而无法用基础肝病解释者 ；用药后出现明显非特异性肝病相关症状者 ；不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。药物暴露史不明确者应详细追问并明确是否存在可疑药物或化学毒物暴露史。（5，B）

【推荐意见6】

疑似 DILI 患者，建立诊断或进行因果关系评估至少需采集的病史信息包括 ：（1）可疑药物信息及开始和停止用药时间 ；（2）可疑药物和 / 或同类药物的既往暴露史及反应 ；（3）其他合并用药信息及反应 ；（4）疑似 DILI 事件的起病时间、预后、去激发的反应等 ；（5）伴随疾病和基础肝病或既往肝损伤史；（6）排除肝损伤其他病因。（4，B）

【推荐意见7】

疑似肝细胞损伤型或混合型者，可首先排查 ALT 显著升高的常见病因 ：（1）急性甲型、乙型、丙型、戊型等各种病毒性肝炎需常规排除；（2）AIH 需常规排除；（3）非嗜肝病毒感染（CMV、EBV 等）、缺血性肝损伤、急性布 - 加综合征和威尔逊病等少见病因，视患者具体情况选择排查。（4，B）

【推荐意见8】

疑似胆汁淤积型者，可首先排查 ALP/GGT 显著升高的常见病因 ：（1）排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；（2）排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）；（3）排除胆总管结石、PSC 或胰胆管恶性肿瘤等，可行ERCP 或 MRCP，视患者具体情况选择。（4，B）

【推荐意见9】

下述情况建议肝活组织检查 ：（1）其他竞争性病因无法排除，尤其是 AIH 仍无法排除 ；（2）停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者 ；或肝细胞损伤型患者的 ALT峰值在发病后的 30 ～ 60 d，胆汁淤积型患者的 ALP 峰值在180 d 内，未下降 > 50% 者 ；（3）持续肝酶升高超过 180d，怀疑存在慢性肝病和慢性 DILI 者 ；（4）疑似慢性肝病基础上的 DILI，病因无法甄别者 ；（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。（4，B）

【推荐意见10】

推荐 RUCAM 量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤、疑似TCM/HDS-DILI、疑似慢性肝病基础上的 DILI、新药临床试验中肝毒性评价等场景中，建议结合专家意见进行因果关系评估。（3，B）

【推荐意见11】

强烈建议临床医生提醒患者避免再次暴露于相同可疑药物，尤其初次暴露导致了较为严重的肝损伤。（4，A）

严重程度评估和预后

【推荐意见12】

海氏法则可用于临床试验中评估新药潜在的严重肝毒性，有助于临床医生及早识别具有 ALF 发生风险的 DILI 患者。（3，B）

【推荐意见13】

对所有急性 DILI 患者，应坚持随访到肝损伤恢复正常或达到相应的临床结局事件，如转化为慢性肝损伤、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等。（4，C）

慢性和特殊表型 DILI

【推荐意见14】

急性 DILI 后的 6 个月肝损伤仍未恢复，提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。慢性化应被视为急性 DILI 的临床结局之一。胆汁淤积型患者的慢性化或延迟恢复的风险更高。（3，B）

【推荐意见15】

慢性 DILI，以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据，作为临床诊断依据，包括急性 DILI 后的慢性化和某些特殊表型。（4，B）

【推荐意见16】

肝脏瞬时弹性成像等无创诊断技术可作为辅助手段定期评估慢性 DILI 患者的肝纤维化进展。（4，C）

【推荐意见17】

伴随自身免疫特征的 DILI 患者，建议肝活组织检查并需长期随访。（2，B）撤用糖皮质激素后应密切监测，如无复发，可增加 DI-ALH 诊断权重。（3，B）

【推荐意见18】

吡咯里西啶类生物碱诱导的肝窦阻塞综合征（PA-HSOS）的诊断可采用“南京标准”，抗凝 -TIPS阶梯治疗是目前推荐的有效治疗策略。（2，B）

【推荐意见19】

骨髓造血干细胞移植后大剂量化学治疗药物预处理、实体瘤化学治疗、器官移植术后应用免疫抑制剂等导致的HSOS，可参照Baltimore或改良Seattle标准诊断，有条件时，可选择去纤肽治疗。（4，C）

慢性肝病基础上的 DILI

【推荐意见20】

伴随基础慢性肝病，尤其是肝脏功能严重受损的患者，在处方潜在肝毒性药物前，应进行获益 / 风险评估，治疗中应根据风险大小制定并调整监测策略。（5，C）建立诊断时应排除其他病因和基础肝病的复发或活动。（4，B）

药物导致的肝炎病毒再激活

【推荐意见21】

开始免疫抑制治疗前或接受导致 HBVr有风险的药物前，应常规筛查 HBsAg 和抗 -HBc，若为阳性，进一步检测 HBV DNA。（1，A）

【推荐意见22】

HBVr 中 - 高风险者应予预防性抗病毒治疗。低风险者无需常规预防性抗病毒治疗，但治疗期间应严密监测。若无法密切监测，应预防性抗病毒治疗。（2，A）

【推荐意见23】

乙型肝炎抗病毒治疗首选强效高耐药屏障的 NAs ：ETV、TDF、TAF 和 TMF。（1，A）

【推荐意见24】

在化学和免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗 6 ～ 12 个月。应用 B 细胞单克隆抗体或造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束后应继续抗病毒治疗至少 18 个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行，停药后应随访 12 个月，其间每 1 ～ 3 个月监测 HBV DNA和肝脏生物化学指标。（4，C）

DILI的常见病因

【推荐意见25】

应避免药不对证（症） 、超常规剂量或疗程、药物配伍不当、不必要的联合 / 重复使用而导致具有潜在肝毒性单味药剂量增加等可能增加 HILI 风险的不合理用药。加强科学宣教，避免民众自行采集、购买、服用中草药，尤其是非食药同源的中草药。（4，C）

【推荐意见26】

疑似 HILI/HDS-DILI 患者，应加强中草药应用史的详细调查，医生应主动询问或鼓励患者告知相关中草药或 HDS 产品的暴露史。（4，B）

【推荐意见27】

确需使用含已知肝毒性成分中草药制剂的患者，或既往有 HILI 史的患者，应在治疗前评估获益与风险，并在治疗中严密监测。（5，C）

【推荐意见28】

疑似 HILI 或 HDS-DILI 患者，建议采用RUCAM 量表结合专家意见进行因果关系评估。（4，B）

【推荐意见29】

联合使用其他中草药、HDS 产品和化学药的疑似 HILI 或 HDS-DILI 患者，在甄别病因时，如再激发阳性、出现与特定中草药已知的肝损伤典型特征或表型、去激发后肝损伤显著改善等，可增加特定中草药肝损伤诊断时的权重。（5，B）

【推荐意见30】

所有患者在开始抗结核治疗前都应进行基线HBsAg （如HBsAg阳性，进一步查HBV DNA）、抗-HCV和完整的肝脏生物化学检查，以及腹部超声检查。（1，A）

【推荐意见31】

应常规监测非特异性肝病相关症状，以早期发现或识别潜在的 DILI 患者。（3，B）

【推荐意见32】

无风险因素者，建议每月监测 1 次肝脏生物化学指标，出现症状或发生肝损伤后应增加监测频率。（4，C）有风险因素者，在抗结核治疗的前 2 个月，每 2 周监测 1 次肝脏生物化学指标 ；之后，每月监测 1 次，直到治疗结束。（2，B）

【推荐意见33】

如抗结核治疗后发生伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4，B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2，B）

【推荐意见34】

抗肿瘤药物治疗前至少应完成的评估包括 ：（1）完整的肝脏生物化学检查 ；（2）有肿瘤肝脏转移风险或肝脏 / 胆管肿瘤的患者，应行腹部增强 MRI 或 CT 检查；（3）是否伴随基础肝病（特别是 HBsAg、抗 -HBs、抗 -HBc和抗 -HCV）和其他全身性疾病 ；（4）既往抗肿瘤药物治疗方案及肝毒性情况。（4，B）

【推荐意见35】

抗肿瘤药物治疗中和治疗后的监测可根据药物的肝毒性风险高低、患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等进行调整。（3，B）

【推荐意见36】

疑似抗肿瘤药 DILI 的诊断，应注意排除 HBV 再激活、HBVr 围手术期肝损伤、肿瘤肝脏 / 胆管转移、浸润，以及合并应用的抗感染药物、中草药、营养支持、姑息辅助治疗等导致的肝损伤。（4，C）

【推荐意见37】

存在 ICIs 肝毒性可能的风险因素者，如器官移植术后、伴随自身免疫性疾病、曾发生过 irAE 等，在制定含 ICIs 抗肿瘤药物方案时应谨慎选择，并在治疗中严密监测。（4，B）

【推荐意见38】

根据 ICIs 肝毒性严重程度，做出继续、暂停或永久停止ICIs的决策，以及是否启动糖皮质激素治疗。不推荐英夫利西单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。疑难、重症患者的诊断和管理，建议由包括肝病专业医生的多学科团队讨论决策。（2，C）

【推荐意见39】

靶向联合免疫治疗中，ICIs 肝毒性尚无法确诊或排除，或存在包括 DILI 在内的肝损伤其他病因，鉴别诊断困难者，建议肝穿刺。（4，B）出现其他脏器的irAE，可能会增加 ICIs 肝毒性的诊断权重。（4，C）

【推荐意见40】

如抗肿瘤药物治疗后发生 3 级以上或伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4，B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2，B）

DILI的治疗

【推荐意见41】

一旦发生 DILI，应及时停用可疑药物。FDA 药物临床试验中的停药标准在实践中可供参考。（4，A）

【推荐意见42】

对药物导致的 ALF 和 SALF 成人患者，建议尽早给予静脉注射NAC治疗。儿童患者，暂不推荐。（2，B）

【推荐意见43】

无高质量证据推荐或反对糖皮质激素用于 DILI 的常规治疗。（4，C）其在 DILI 领域中的应用应谨慎，可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的 DILI，以及 ICIs 肝毒性的治疗。（3，B）

【推荐意见44】

异甘草酸镁和双环醇可用于治疗 ALT 明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型 DILI。（1，A）

【推荐意见45】

以 ALT/AST 升高的轻、中症肝细胞损伤型 DILI，应合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片等药物。（4，C） 以 ALP 升高的胆汁淤积型 DILI，可选择熊去氧胆酸或 S- 腺苷蛋氨酸。（4，C） 不推荐 2 种或以上都以降低 ALT 为主的药物联合应用。（4，B）

【推荐意见46】

在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物。（2，B）但对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等，可考虑预防性使用。（4，C）

【推荐意见47】

对药物性ALF/SALF和ACLF等重症患者，应考虑肝移植治疗。（2， B）人工肝（高容量血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可作为一种选择。（4，C）门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平。（4，C）

DILI的预防、管理和展望

【推荐意见48】

临床医生在处方时应评估或识别 DILI 的潜在风险因素或 DILI 高风险患者，权衡获益 / 风险，尽可能避免处方肝毒性药物，治疗中应定期监测，及时识别疑似DILI。（4，B）

【推荐意见49】

临床药师应加入治疗决策团队，通过审核药物配伍、提醒潜在的药物相互作用，以及必要时的血药浓度监测等，降低 DILI 风险。加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书用药，纠正错误的服药习惯。（4，B）

【推荐意见50】

医药专业人员和公众可利用 LiverTox 和HepaTox 网络平台，了解肝毒性药物的信息并增加对 DILI的认知。（4，B）

名词解释

固有型 DILI: 固有型 DILI 是由药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性造成，与剂量相关，达到一定剂量阈值或暴露水平的个体可发生肝损伤，具有可预测的特点。

特异质型 DILI: 特异质型 DILI（IDILI）仅在接触该药物的少数人群发生，通常被认为与药物剂量无关，且无法根据已知的药理作用预测，其发生主要与独特的宿主特征相关，如代谢特异质和免疫特异质。

间接型 DILI: 间接型 DILI 是因为某些药物通过改变或加剧先前存在的肝脏疾病（如慢性病毒性肝炎或脂肪肝），或通过改变患者的免疫系统状态而间接导致的肝损伤。例如大剂量激素或某些单抗导致的病毒性肝炎再激活、激发免疫导致的免疫介导的肝损伤，如免疫检查点抑制剂（ICIs）导致的肝损伤、药物诱导的自身免疫样肝炎（DI - ALH）等。

R 值和新 R 值（new R，NR）：R 值＝（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）。ALT 缺失时，可用 AST 取代进行计算。与 R 值不同的是，NR 是取 ALT或 AST 两者中的高值进行计算。

再激发：DILI 恢复后，患者再次暴露于相同的可疑药物，称之为再激发。

乙型肝炎病毒再激活（HBV reactivation，HBVr）：HBVr 是指乙型肝炎表面抗原（HBsAg） 阳性 / 乙型肝炎核心抗体（抗 - HBc）阳性，或 HBsAg 阴性 / 抗 - HBc 阳性患者在接受免疫抑制剂或其他相关风险药物治疗时，HBVDNA 较基线升高≥ 2 log IU/ml，或基线 HBV DNA 阴性者转为阳性，或 HBsAg 由阴性转为阳性。

海氏法则 ：符合海氏法则的案例被定义为由药物引起的肝细胞损伤型 DILI，其血清 ALT 或 AST ≥ 3×ULN，同时血清总胆红素升高≥ 2×ULN ；起病时无胆汁淤积表现（ALP ≥ 2×ULN）；排除 ALT 或 AST 和 TBil 同时升高的其他原因 [ 如病毒性肝炎、大量酒精（乙醇）摄入等 ]。

参考文献：

［1］中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384. 

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