妊娠并发水痘感染对孕产妇、胎儿和新生儿有影响。
作者：王谢桐（山东省立医院）
来源：《中国实用妇科与产科杂志》
水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）是一种传染性极强的DNA疱疹病毒，经由呼吸道飞沫和密切接触传播，易感人群（血清学阴性）暴露后感染率60%~90%。潜伏期为10~20 d，平均14 d。在出疹前的48 h至水泡结痂期间具有传染性。原发感染称为水痘，主要症状是发热、不适、瘙痒斑丘疹，慢慢发展为疱疹，最后结痂，成人患病严重，可引起如肺炎和脑炎。初次感染之后，病毒潜伏在感觉神经节，可被重新激活，引起红斑、水泡，称为带状疱疹。感染后几天出现抗体，以后对原发性VZV感染终身免疫。
1995年水痘疫苗在美国临床应用以前，VZV感染常见，每年约有400万人感染。1.3万例以上的感染者需要住院治疗，超过150例死亡。儿童常规接种水痘疫苗后，发病率从2000年到2010年下降了82%，年水痘相关死亡从每年150例下降到2007年的14例，11例50岁以上，2例20~49岁，1例是儿童。在常规疫苗接种之前，因其较高的自然免疫力，水痘在妊娠妇女中罕见，估计孕妇发生率0.04%~0.07%。由于常规疫苗接种和总体患病率的减少，孕产妇水痘感染率可能会更低。妊娠并发水痘感染对孕产妇、胎儿和新生儿有影响。该病在儿童是良性和自限性的，成人患病更严重。大约10%~20%的孕妇水痘感染将发展成肺炎，是导致孕产妇死亡的重要危险因素，估计高达40%。
妊娠期水痘可通过胎盘传播，导致先天性或新生儿水痘。先天性水痘综合征的发病风险较低（0.4%~2%），早孕期暴露0.4%，中孕期2%，晚孕期0，特征是皮肤瘢痕、肢体发育不全、脉络膜视网膜炎和小头畸形。由于新生儿免疫系统的相对不成熟和缺乏母体抗体保护，产前5 d到产后2 d母体发病者，新生儿VZV感染与新生儿死亡率较高。理论上血清学阴性的易感孕妇暴露于感染带状疱疹的患者后可以引起水痘感染，但由于是在易感孕妇的皮肤破损时才会感染，且再发感染的病毒脱落较原发感染低，因此极其罕见。
解读：1947年Laforet 和Lynch首次描述了先天性水痘综合征导致的先天性缺陷，但直到1987年，Alkalay才开始应用“胎儿水痘综合征”这一术语。美国流行病学数据显示，孕产妇水痘患病率0.04%~0.07%，我国尚未见报道。水痘病人是惟一传染源。水痘病毒经呼吸道黏膜进入血液，发生第1次病毒血症，病毒在网状内皮系统的细胞中继续复制，暴露后7 d发生第2次病毒血症，全身扩散并发生各器官病变，皮肤是主要靶器官，偶尔累及内脏。皮疹分批出现与间歇性病毒血症相一致。皮疹出现1～4 d后，产生特异性细胞免疫和抗体，病毒血症消失，症状随之缓解。死亡率从15~19岁的2.7/10万到30~39岁的25.2/10万。孕妇水痘肺炎的发生率并没有增加，但病情严重死亡率更高，多死于呼吸衰竭。水痘肺炎的危险因素包括吸烟、皮疹数量＞100个和妊娠晚期。水痘肺炎多发生在4 d以后。在一项研究中，21例用阿昔洛韦治疗的水痘孕妇中12例进行插管及通气治疗，死亡的孕妇都是妊娠晚期发病，妊娠中期没有孕妇死亡。
1、VZV母体感染诊断方法及标准
通常是根据典型的瘙痒和疱疹等临床表现诊断，不需要实验室检查。如果需要实验室诊断，可对无覆盖的皮肤破损或囊液取样后用PCR诊断水痘。在早期妊娠妇女应通过询问感染史或疫苗接种史了解免疫状态，如果没有感染或预防接种史，应检测VZV-IgG。
解读：据估计，90%以上的孕前人群为VZV-IgG血清学阳性。孕妇存在既往感染或水痘疫苗接种史，在妊娠早期应该对水痘有免疫力，但并不能排除再发感染。加拿大Martin等[4]在1994年报道。孕期水痘暴露进行咨询的21例孕妇中，4例发生水痘，尽管开始的检查表明感染前VZV血清学阳性，采用的检测方法有荧光反膜（fluorescent anti-membrane）抗体、乳胶凝集实验、ELISA、VZV糖蛋白免疫印迹分析。进一步研究表明，4例中的2例感染前血清ELISA检测呈低滴度（1/100）、低亲和力、出现VZV-反应性IgG3抗体。发生水痘后，这2例孕妇血清呈高滴度（1/1600、1/3200）、高亲和力和IgG1抗体，说明是再感染后的记忆性血清学反应。VZV免疫保护的标准仍然是不明确的。Hall等报道，在普通人群中VZV再发感染率 4.5%~13.3%，其中45%有家族史，作者认为，水痘的再感染比过去认为的更常见。笔者近期在临床也遇到1例VZV-IgG抗体阳性，IgM抗体阴性，2周后发生水痘，IgM抗体转阳性的病例。另1例，夫妻双方证实其幼时患过水痘，但此次妊娠中期发生了水痘感染，呈现典型的皮疹，没有其他并发症；但未能取得其感染前的免疫状态。
由于特异性抗体产生于出疹后的2~5 d，因此出疹的前几日血清IgG和IgM抗体阴性并不能排除水痘的诊断。
VZV原发感染后，病毒可能潜伏在感觉神经根神经节，不能被体内的高效价抗体清除，当机体免疫力低下时，病毒重新激活而发生带状疱疹。因为妊娠期带状疱疹不会引起病毒血症，所以也不会引发宫内感染。
2、VZV胎儿感染诊断方法及标准
虽然有两个小样本研究估计母体感染水痘后先天性水痘综合征的发生率是1%~2%，但这些研究有偏倚，发生率估计偏高。在确定母体急性感染后，超声的异常发现可以提示胎儿水痘。超声异常包括胎儿水肿、肝脏和肠管强回声、心脏畸形、肢体畸形、小头畸形及胎儿生长受限等。在1个病例系列研究中，5例先天性水痘胎儿的超声所见与胎儿感染相一致，所有的新生儿在4个月死亡。然而，并非所有的先天性水痘且超声异常的胎儿都结局不良。此外，最近的一个先天性感染的儿童评估表明，没有解剖学异常的水痘感染者，神经发育正常。
解读：在一项1980-1993年间德国和英国联合进行的前瞻性研究中，对36周前患病的1373例水痘和366例带状疱疹的孕妇随访发现，9例先天性水痘综合征均为妊娠20周前患水痘的孕妇。妊娠13~20周感染水痘的风险最高（2.0%），在351例孕妇中发现7例先天性水痘综合征；13周以前的472例孕妇中仅2例。10例发生婴儿带状疱疹的母体孕期患水痘。366例带状疱疹感染孕妇所分娩婴儿没有宫内感染的临床证据。有宫内感染表现的16例婴儿中，4例VZV特异性IgM抗体阳性（25%），7例婴儿中5例特异性IgG抗体持续阳性。母体患水痘和无症状的婴儿相应抗体阳性率分别为12%（76/615）和7%（22/335）。水痘暴露后预防注射抗水痘-带状疱疹免疫球蛋白的97例孕妇，无发生婴儿期先天性水痘综合征或带状疱疹。
先天性水痘综合征对脑部和肢体的影响多于其他器官。国外文献综述表明，先天性水痘综合征的超声所见是神经系统或眼部异常，尤其是侧脑室增宽和小眼畸形（48%）、肢体发育不良和其他骨骼畸形（37%）、钙化（肝脏、腹腔、胸腔，占37%）以及胎儿生长受限（22%），也发现一些肢端畸形。有些医疗团队对于20周前的水痘感染母体进行羊水穿刺，其他单位则通过超声监测致死性异常，只对超声异常者进行羊水穿刺。目前侵入性产前诊断的益处没有推荐。羊水中直接检测VZV并不能确诊先天性水痘综合征，因其太罕见（＜2%）。在24周前有水痘接触史的107例羊水穿刺孕妇中，PCR检测只有9例VZV阳性。羊水VZV-DNA PCR是检测胎儿感染的方法。
3、母胎感染VZV的管理
皮疹出现的24 h内口服阿昔洛韦，可以减少新皮损形成的持续时间和数量，同时可以改善全身症状。鉴于口服阿昔洛韦是安全的，对于有严重VZV感染可能的孕妇，如果皮损发展应考虑用药。尽管在随机对照研究中还没有确定静脉应用阿昔洛韦的有效性，但可能减少孕妇水痘相关肺炎的发病率和死亡率。对孕妇的治疗并未显示对先天性水痘综合征的改善或预防作用。分娩前5 d和产后2 d出现感染症状的母体，其新生儿应给予水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG），尽管这种治疗并不能普遍预防新生儿水痘。出生后2周内患有水痘的新生儿应静脉注射阿昔洛韦治疗。
解读：在抗病毒治疗之前，水痘肺炎的死亡率非妊娠期为11.4%~15%，妊娠期为45%。随着抗病毒治疗的应用和更好的呼吸支持，母体水痘肺炎的死亡率降至13%~14%。
分娩前5 d和产后2 d出现感染症状的母体，其生成的IgG 抗体不足以经胎盘使胎儿和新生儿产生被动免疫。母体应用VZIG，30%~40%的新生儿仍会感染，但并发症会减轻。
孕妇产前5 d内发病，新生儿感染率高，所以如果在这期间内有临产的风险，可以使用宫缩抑制剂延长待产时间，使母体有足够时间来产生IgG抗体并经胎盘传递给胎儿，并联合阿昔洛韦治疗来减少母体和胎儿的并发症。
4、如何预防VZV
育龄妇女妊娠前若无水痘感染史、免疫接种史不详或血清学阴性，应免疫接种。没有感染或免疫接种史的孕妇应在产后立即接受第1剂量水痘疫苗，4~8周后给予第2剂量。最后一次接种后应推迟3个月受孕，因为接种活疫苗或减毒疫苗后有很小概率会感染水痘。但妊娠早期无意接种水痘疫苗后并不需要终止妊娠。1岁以上的任何人群都应给予水痘疫苗的双剂量方案。
无水痘感染史或无免疫记录的孕妇，应待VZV感染者的疱疹结痂并且不再感染时才能接触，若无意接触后应尽早给予VZIG，理想接种时间是接触后的96 h内，以防止或减轻水痘感染的临床症状。根据疾病预防控制中心（CDC）的建议，如果不能在理想的窗口期内给予VZIG，在暴露后10 d仍可以使用。尽管通过注射VZIG预防母体水痘应该能够减轻先天传播的可能性，但缺乏支持这一理论的证据。目前，由于单一来源产品和美国食品与药品管理局（FDA）批准的“孤儿药”程序的相关法规，VZIG只能直接从制造商获得。
解读：VZV减毒活疫苗批准于1995年，双剂量疫苗免疫注射后的血清血转化率可达97%。不推荐妊娠期进行疫苗接种，但362例妊娠期VZV疫苗暴露者无先天性水痘综合征或其他先天畸形发生。给VZV疑似感染和暴露的孕妇注射VZIG是减少水痘感染母体并发症最有效地预防策略，注射VZIG后应仔细随访其有无水痘感染的症状，如果未发展为水痘，则应在产后接种水痘疫苗，接种疫苗与注射VZIG的时间间隔至少为5个月。
5、孕期是否筛查VZV
水痘感染史可预测97%~99%的既往感染与终身免疫相一致的血清学阳性。育龄妇女妊娠前应询问VZV免疫状态（既往感染或双剂量疫苗），必要时孕前接种疫苗。如果没有水痘感染病史，则通过检测水痘IgG抗体了解免疫状态。孕妇如果证实水痘非免疫状态，建议产后接种。
解读：鉴于VZV的高终身免疫性，不需要进行筛查，只需要询问妇女的免疫情况。必要时孕前或产后接种疫苗。
参考文献：略
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