新莾末年，中原混战，中央与西域失去了联系，西域诸国逐渐被北匈奴掌控。到了东汉初期，西域形势依旧，有部份西域小国派使者到东汉朝廷请求庇护，并遣送王子作为人质。但介于当时中原混战刚过，民众亟待休养，国力有限，东汉朝廷拒绝了西域诸国请求，从此西域大部份被北匈奴所控制。
东汉前期
公元73年，42岁的班超受大将军窦固之命带领36人出使西域。 当时东汉王朝正在对北匈奴用兵，而北匈奴的势力此时在西域已根深蒂固。班超先到达鄯善国，并巧妙行事，击杀了北匈奴使者全队，震慑了鄯善国王。那时候西域诸国都是墙头草，谁打赢了跟谁跑，就这样，班超小试牛刀成功降服了鄯善国。
班超服的西域诸国
随后班超运用“以战养战，以夷治夷”的超高级技能收复多国，北匈奴汗国对东汉一连串的成功，十分愤怒，公元75年，北匈奴大举反攻，两次进击位于车师的东汉屯垦区，都没有获得决定性胜利。但它的同盟焉耆、尉犁和龟兹等王国却突袭总督府，杀掉了总督陈睦。驻车师的汉军被迫全部撤离。此时汉章帝刘炟刚即位，为控制事态发展，公元76年，汉章帝下令放弃西域（今新疆），撤销总督，召还所有使节和所有协防军队。班超自然也在召还之列。
东汉全盛疆域
但班超决定抗命留下。他先是收复了被叛军夺占的几城，后上书朝廷言明西域对朝廷的利害关系。东汉政府允许班超留下，并于不久后擢升他为西域总督。就这样，班超由起初率领的36人起家，前后用了31年时间共征服了55个西域国家，为东汉朝扩充了200多万平方公里的领土，即西域都护府。
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