肺炎标准治疗：为何指南推荐 β-内酰胺类 大环内酯类药物？优势何在？

社区获得性肺炎（CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎，该病在全球的发病率和死亡率均较高。

美国传染病学会/美国胸科协会（IDSA/ATS）指南（2019 年版）建议将 β-内酰胺类抗生素与大环内酯类抗生素联合应用作为 CAP 住院患者的治疗选择，然而这一建议是基于观察性研究和荟萃分析的结果，而不是随机临床试验的结果。

鉴于欧洲药品管理局 (EMA) 及美国食品和药物管理局 (FDA) 引入 CAP 早期临床反应这一新的主要终点，同时该类试验需求大，因此开展 ACCESS 试验，以期研究在此类人群中使用 β-内酰胺类抗生素联合大环内酯类药物克拉霉素能否改善早期临床反应，并探讨其能否调节宿主炎症反应；这篇研究近期发表于 The Lancet Respiratory Medicine [1]。

>>>>

研究概况

ACCESS 试验是一项 3 期前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，于 2021 年 1 月至 2023 年 4 月在希腊公立医院的 18 个内科部门招募了患有全身炎症反应综合征、序贯器官功能衰竭评估（SOFA）评分 ≥ 2 分、降钙素原 ≥ 0~25 ng/mL 的 CAP 住院成人患者。

1. 受试者的纳入标准是符合以下每一条：

① 成年的 CAP 患者 (>18 岁)，男女不限；

② 需要入院治疗，且至少有两种与 CAP 相关的症状 (咳嗽、脓痰排出、呼吸困难或胸膜炎性胸痛)；

③ 前 90 天内与医院环境或医疗机构无任何接触史；

④ 患者还需符合至少两项全身炎症反应综合征 (SIRS) 的标准，且 SOFA 总分 ≥ 2 分，降钙素原浓度 ≥ 0.25 ng/mL。

2. 主要的排除标准为：

① 年龄 ＜ 18 岁;

② 因本次 CAP 发作服用过任何大环内酯类药物;

③ 在过去 15 天内口服或静脉注射皮质类固醇；

④ 已知感染活动性 SARS-CoV-2 病毒或艾滋病毒；

⑤ 中性粒细胞减少症；

⑥ 长期接受抗细胞因子治疗;

⑦ 在过去 90 天内连续住院超过 2 天;

⑧ 静息心电图上的校正 QT 间期 (QTc) ≥ 500 ms 或有已知的先天性长 QT 综合征病史；

⑨ 妊娠或哺乳期。

3. 干预措施及研究终点

符合纳入标准的患者被随机分配 (1:1) 接受标准治疗 + 克拉霉素组，或标准治疗 + 安慰剂组。

其中标准治疗包括静脉给药头孢曲松 2 g(1 次/日) 或静脉注射 β-内酰胺 +  β-内酰胺酶抑制剂联合，可为阿莫西林 + 克拉维酸、氨苄西林 + 舒巴坦、哌拉西林 + 他唑巴坦 (3~4 次/日），其剂量根据肾脏清除率调整。同时克拉霉素 (500 mg/片) 每 12 小时口服一次，连续 7 天。

研究的主要复合终点是患者在 72 小时后（即治疗第 4 天）同时满足以下条件：

① 作为早期临床反应的指标，呼吸道症状严重程度评分下降 50% 或以上；

② 作为早期炎症反应的指标，SOFA 评分下降至少 30% 或降钙素原变化趋势良好（定义为比基线下降 ≥ 80% 或降钙素原 < 0.25 ng/mL），或两者兼有。

次要终点是主要复合终点的每个组成部分单独分析，如治疗结束时降钙素原有利变化趋势或 SOFA 评分较基线下降 50% 或更多。

同时，次要终点还包括治疗第 28 天和第 90 天的死亡率，进展至器官功能障碍比例、新发脓毒血症比例；在第 1、4、6 和 8 天时 PBMCs 产生的血清肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素 (IL)-6、IL-8 和 IL-10 的变化；抗炎基因和胆固醇稳态途径基因的表达变化等。

>>>>

研究结果

2021 年 1 月 25 日至 2023 年 4 月 11 日期间，从 18 个内科部门共招募 979 名患者，经筛选后共 278 名参与试验，并随机分配 (1:1) 克拉霉素组（n = 139）或安慰剂组（n = 139)。

在主要终点分析中，克拉霉素组最终有 134 名患者（5 人撤回同意），安慰剂组有 133 名患者（6 人撤回同意）（如图 1）。

图１：受试者的纳入流程

1.  克拉霉素组有 91 名患者（68%）达到了主要终点，安慰剂组有 51 名患者（38%）达到了主要终点（差异为 29.6% [95%CI:17.7-40.3]；OR 3.40 [95%CI:2.06-5.63]；P < 0.0001；见图 2，表 1）。

图 2：研究的主要复合终点

表 1：主要和次要的研究终点

2.  对主要终点的组成部分（即呼吸症状严重程度评分的变化，SOFA 评分的变化和降钙素原变化）作事后单独分析时，克拉霉素组中达到每一个终点的患者比例高于安慰剂组（P < 0.05，见表 1）。

3.  次要终点采用 Cox 回归分析。克拉霉素组中进展为器官功能障碍和新发脓毒症的患者比例明显低于安慰剂组（P < 0.05，见图 3，表 1）。

图 3：新发脓毒血症

4.  在事后分析中，治疗结束时克拉霉素组的死亡率显著低于安慰剂组 (11 例 [8%]vs 22 例 [17%]）； 差异 8.3%[95%CI 0.3-16.4]；或 0.45 [95%Cl 0.21-0.97]；p = 0.042）。但两组之间在 28 天、90 天死亡率没有显著差异。

5.  细胞因子的变化显示，在主要终点评估的第 4 天，两个治疗组之间存在显著差异。可能与患者 4 日内死亡或转 ICU 有关，克拉霉素组经细菌脂多糖刺激后循环 PBMCs 产生 TNF-α 更高（见图 4-A）。

克拉霉素组血液 IL-10 较基线下降 ≥ 25 % 或 IL-10 低于检测下限的患者比例、IL-8 / IL-10 比值较基线下降 >= 15 % 的比例均高于安慰剂组（见图 4-B、C）。

图 4：克林霉素治疗对细胞因子的影响

6.  克拉霉素组 58 例（43%）患者和安慰剂组 70 例（53%）患者发生了治疗出现不良事件（TEAEs）（差异为 9.4% [95% Cl:2.6-20.9]；OR 1-46 [95% CI:0.89 -2.35]；p = 0.14）。

>>>>

研究结论

上述研究结果表明，治疗住院的 CAP 患者时，在标准治疗（如 β-内酰胺类药物）基础上加用克拉霉素可改善早期临床反应，并尽早减轻炎症负担。其获益机制与免疫反应的变化有关。

>>>>

讨论

目前，大量数据表明，对于 CAP 患者，抗生素和大环内酯的联合治疗比单药治疗效果更佳。因此 IDSA/ATS 推荐重症住院 CAP 患者接受联合治疗。除此之外，与非大环内酯类药物治疗相比，在 β-内酰胺中加入大环内酯类药物可使严重疾病的死亡率降低多达 80%。然而，该治疗的有效性及安全性缺乏高质量的前瞻性试验。

ACCESS 是首个证明了在 CAP 标准治疗中添加大环内酯类抗生素的优势的前瞻性随机对照试验。本研究的主要终点整合了早期临床反应，并改善了两种被广泛接受的炎症负担指标，即 SOFA 评分和降钙素原。且这种早期获益可持续克拉霉素疗程（7 天）及治愈试验（14 天），并伴有器官功能障碍恶化或继发性败血症的风险降低。

本项研究结果提示，在 CAP 住院患者的管理中应添加克拉霉素，以减轻炎症负担，并获得早期临床效益。亚组分析还表明，其他患者群体，如炎症负担高的慢性阻塞性肺病（COPD）患者，同样可以从克拉霉素治疗中获益。更值得一提的是，克拉霉素组出院的时间更短，可减轻患者的经济负担。

此外，这项研究试图探索克拉霉素如何改变免疫反应 [2]。研究人员做出一般假设，认为大环内酯类具有抗炎作用，减少过度炎症导致的并发症，如感染性休克和急性呼吸窘迫综合征。然而，实验中观察到，在疗程第 4 天，克拉霉素组患者的比安慰剂组患者产生更多的肿瘤坏死因子-α 及更少的白细胞介素-10，这一发现似乎与最初的抗炎作用相反。现有文献认为细菌性社区获得性肺炎是一种以免疫麻痹为特征的疾病，其促炎细胞因子（如 IL-8）和抗炎细胞因子（IL-10）之间的比值降低，循环 PBMCs 产生 TNF α 的能力减弱。本试验结果表明，克拉霉素治疗逆转上述改变。

同时，该研究也存在一定的局限性，如其样本量小。在未来，可通过不同亚组分析，如 COPD、支气管扩张症等进一步研究，也可考虑制定其他研究终点，以期更好的评估 CAP 患者的临床反应及炎症负担。

总的来说，在 CAP 患者的标准治疗基础上，大环内酯类药物可改善早期临床反应并减轻炎症负担，发挥着不可忽视的作用。但对于 CAP 患者，大环内酯类药物是否需强制使用尚不清楚，且亟需更多研究对其进行进行探索与验证。

专家精彩点评

在临床救治过程中，对于治疗反应的早期评价，对于患者的预后评估有重要作用。该研究的主要终点是克拉霉素干预后 72 小时后早期临床反应及早期炎症指标的改善，结果是可喜的，得益于早期指标的改善，在次要终点即药物第 8 天、28 天以上情况得到持续改善，28 天临床持续进展为器官功能障碍和新发脓毒症的患者比例明显低于安慰剂组。

研究分析克拉霉素治疗在改善早期临床反应，减轻 CAP 炎症负担方面的获益机制与免疫反应的变化（循环 PBMC 产生 TNF-α 水平增加和血液 IL-10 的减少）有关。

这提示克拉霉素在逆转免疫麻痹方面的能力，这在既往呼吸机相关性肺炎、脓毒血症、ARDS 的对照试验中也有报道。免疫麻痹的标准为：HLA-DR 表达明显减少 (< 30%)；抗原提呈能力下降；产生促炎细胞因子的能力明显下降（全血受 500 pg/mL 内毒素刺激后 TNF-α 产生 < 300  pg/mL)。合并免疫麻痹患者，尤其老年人，死亡率增加 2 倍。感染尤其重症感染的不同阶段，免疫状态及分型不同，及早识别免疫麻痹，早期干预，对改善临床症状及结局，降低死亡率十分重要，希望在这方面有更多的研究，有更多的成果。

策划：超超

参考文献：

[1] Giamarellos-Bourboulis E J, Siampanos A, Bolanou A, et al. Clarithromycin for early anti-inflammatory responses in community-acquired pneumonia in Greece (ACCESS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2024.

[2] Waterer G. Macrolides in community-acquired pneumonia[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2024.

[11] 赖伟华, 周兴. 葡萄糖酸钙注射液与多烯磷脂酰胆碱注射液存在配伍禁忌 [J]. 当代护士,2020,27(5):189-191.

（上下滑动查看全部内容）