每年的10月是世界乳腺癌防治月，本期由李淼医生继续讲述如何运用功能医学检测手段早期筛检乳腺癌，以及在临床治疗基础上给予辅助支持方案，希望为医生提供广阔思路，惠及更多的患者！
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功能医学检测端粒酶的测定，端粒缩短增加患癌症的风险和死亡的风险，尤其是乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌，具体来说,在基线水平的短端粒长度与患癌症的风险增加三倍，癌症死亡率风险增加二倍。
我们都知道，荷尔蒙失衡、雌激素的相对优势导致了乳腺癌的发生发展，体内的慢性炎症导致雌激素受体损伤；雌激素受体功能缺陷刺激雌激素过度分泌；雌激素与雌激素受体结合后通过信号传导途径激活乳腺细胞的恶性增殖，雌激素代谢中产生的带有活性基团的代谢产物造成DNA损伤。
研究发现，内源性雌激素水平持续异常升高或外源性过量雌激素模拟雌激素的活性，均可导致乳腺癌发病风险的增加，乳腺癌与雌激素的暴露量呈正相关的。
女性卵巢产生雌激素，绝经前女性卵巢性激素的产生和卵泡的发育通过反馈系统（卵泡刺激素FSH、促黄体生成素LH）呈周期性变化。
随着现代生活节奏的加快，工作压力也在不断增加, 不少女性白领在重压之下，未能及时释放和发泄，导致内分泌出现紊乱。我们在面临压力时，为了应付紧急状况，肾上腺皮质会分泌肾上腺皮质醇，压力荷尔蒙皮质醇升高，抗压荷尔蒙DHEA降低，它能迅速将肝糖或蛋白质分解为葡萄糖，提升血压及血糖浓度，供给身体作战所需的能量。胰岛素过量分泌，胰岛素受体敏感性下降导致胰岛素抵抗，甲状腺功能失调，褪黑激素减少，失眠，生理上的机能出现紊乱，免疫系统被抑制，都会促进女性产生过多的雌激素，通过负反馈系统使促性腺激素减少，因此卵巢功能受抑制，从而使孕激素合成减少，导致雌激素相对优势。
许多年轻女性饮食上过分挑食或长期摄入高营养的食物,不仅仅会导致超重，还会刺激胰岛素的分泌，导致胰岛素抵抗，LH/FSH比值升高，睾酮升高，多囊卵巢多发，抑制卵巢的功能，导致排卵减少，不育等。吸烟导致重金属镉的沉积，微量营养素维生素D、碘、锌、硒的不足，都对我们体内的雌激素代谢产生不良影响，比如碘可促使卵巢滤泡黄体化，维生素D、锌可促进雌激素的代谢，使内分泌失调得到调整，降低女性患乳腺增生的风险。
功能医学检测之雌激素代谢检测能全面评估雌激素在肝脏两个阶段的代谢是否顺畅。雌激素代谢物如果平衡则具有保护作用，不平衡则可能导致乳癌、子宫肌瘤等风险。
雌激素代谢在体内主要在肝脏进行，通过第一阶段(Phase I)--羟基化水解反应(hydroxylation)，第二阶段(Phase II)--甲基化反应(methylation)、醛糖酸化反应(glucuronidation)、硫化反应(sulfation)将雌激素代谢产物经由尿液和粪便排出。细胞色素P-450 酵素将脂溶性雌酮(E1)、雌二醇(E2)水解成2-羟雌酮(2-OHE1)、16-羟雌酮(16-OHE1)和少量4-羟雌酮(4-OHE1)。2-OHE1仍具有微弱的雌激素活性，一般认为是「好」的雌激素代谢物。相反的，16-OHE1与4-OHE1仍具有相当强的雌激素活性并会促进组织增生作用(proliferation)，一般认为是具有「发炎性」的雌激素(pro-inflammatory estrogen)。许多文献报告指出，如果4-OHE1、16-OHE1大量超过2-OHE1，则有诱发乳癌危险。特别是4-OHE1会很快被氧化成苯醌(quinones)，苯醌是一种非常不稳定的分子，非常具有攻击性，常会伤害DNA并直接或间接透过活性氧自由基产生致癌作用。
下面我们来看一下体内雌激素在肝脏的代谢：
雌二醇和雌酮通过第一阶段(Phase I)--羟基化水解反应，水解成2-羟雌酮(2-OHE1)、16-羟雌酮(16-OHE1)和少量4-羟雌酮(4-OHE1)，4-OHE1氧化成苯醌这一个有害途径可以由肝脏第二阶段的甲基化反应和抗氧化物将儿茶酚雌激素(catechol estrogens)解毒并排除出去，这个过程需要COMT(catechol-O-methyltransferase)酵素参与。
COMT基因调控儿茶酚雌激素添加甲基化的过程，从而稳定这些雌激素代谢物和减少DNA损伤，COMT的单核苷酸多态性会增加患乳腺癌的风险，SNP特别是在3 ' UTR区域，COMT的SNP会使患乳腺癌的风险增加29%。
干预：增加甲基化营养支持促进雌激素代谢。甲基化反应需要维生素B12、B6、叶酸、甲硫胺酸(methionine)、三甲基甘胺酸(TMG)等营养素参与作用。
醛糖酸化反应是肝脏排除雌激素和其他体内自然代谢物与环境毒素的重要反应之一。醛糖酸化反应是利用醛糖酸(glucuronic acid)与雌激素结合后排出。不幸的是，假如肠道有害菌存在，此时在肠道会有大量的β-醛糖酸分解酶(β-glucuronidase)产生，在肠道内将欲排出的醛糖酸-雌激素结合物(estrogen-glucuronide)分解，使得雌激素解离出来并经由肝肠循环再吸收利用，增加雌激素暴露风险。因此，β-醛糖酸分解酶的高活性增加了乳癌风险。高脂肪、低纤维饮食会增加β-醛糖酸分解酶的活性。补充益生菌(乳酸菌、比菲德氏菌)可让肠道菌丛恢复平衡。营养素D-葡萄糖酸钙可抑制肠道有害菌活性，增强肝脏醛糖酸化排毒反应。
改善雌激素代谢的生活方式：营养支持，避免外源性雌激素摄入，改善胰岛素抵抗，控制体重，保证充足的睡眠，胃肠道功能支持，建议摄取足够的维生素B群、叶酸、甜菜碱(betaine)、甲硫胺酸、镁等营养素支持甲基化加强肝脏解毒作用能力。
乳腺癌的发生过程中，另外还有环境毒素的干扰，包括雌激素和模仿雌激素作用的物质，我们称其为“外源性雌激素”也就是环境荷尔蒙。内分泌干扰物以低水溶性和高脂溶性方式囤积在脂肪组织中，进而影响生物体内荷尔蒙的运作。环境荷尔蒙增加绝经前女性全身炎症反应和脂肪组织，增加代谢负荷，诱导靶器官损害。外源性雌激素影响核受体的转录活性（α和β），影响雌激素受体功能，有类雌激素的活性，在特定基因的调节区修改DNA甲基化，激活蛋白的磷酸化，通过降低线粒体活性的关键酶干扰三羧酸循环，增加内脏脂肪组织，加速巨噬细胞吞噬脂肪组织的迁移，影响β细胞功能，增加胰岛素抵抗，导致免疫系统功能下降。
我们可以通过评估环境荷尔蒙的水平来改善生活方式，避免摄入、接触和吸入酚类以降低接触量。避免在封闭空间像是家里或汽车内吸烟，增加排泄和代谢、提高身体的清除率，增加水分的摄取量可提高排除效率。
功能医学检测对压力的评估：
现代人时常处于高度压力之下，会干扰身体细胞的生理机制，不仅会破坏DNA的完整性，还会截断修复机制，使细胞失去自我凋亡的功能，助长癌细胞的形成和发展。造成压力的因素有很多，不论是外在物理环境——太冷、太热、太干、太湿，还是饮食不当，还有情绪和心理因素，我们在面临压力时，大脑感受到压力反映到肾上腺，肾上腺皮质会分泌肾上腺皮质醇，ACTH通过负反馈机制调控皮质醇的生产和分泌，身体平衡压力的时候，需要脱氢表雄酮，抗压力荷尔蒙来平衡它，应对压力的时候免疫是被抑制的，胃肠功能是被抑制的，这是生理的反应，一旦应激消除，我们的身体需要休息，保持正常的反应能力。如果身体总是在慢性长期压力之下，对我们的身体会造成极大的伤害，这种压力反应会导致自然杀手细胞和巨噬细胞数量减少，也会抑制毒杀型T细胞的活性，皮质醇/DHEA的比值升高还会干扰做为人体第一道免疫防线粘膜的完整性，我们看下面的sIgA是消化系统免疫的指标，sIgA主要由黏膜分泌，是身体的第一道免疫防线，可避免病毒感染、细菌及过敏原等附着与穿透，同时也保护身体避免环境或食物引起的过敏反应。因此当sIgA分泌被压抑时，身体的免疫是被抑制的。
维生素C：规范化皮质醇和ACTH水平情况严重的压力
每日500 毫克
硫胺素：保护继发于严重压力下的肾上腺功能衰竭
每日50毫克
泛酸(B5)：增强肾上腺皮质功能和能够抑制皮质醇分泌过多的压力
每日50 - 500毫克
硫辛酸：防止儿茶酚胺累积
每日150-300毫克
酪氨酸：补充儿茶酚胺神经递质,肾上腺素和多巴胺,恢复CNS对压力的反应能力
每天2 克
磷脂酰丝氨酸：防止分泌过多皮质醇和ACTH的应对压力
每天100-300 毫克
每个人都有自己的生理时钟，我们都有这样的经验——在早上差不多的时间总会自动醒来，这是因为晨起皮质醇的升高让我们觉醒，妥善应对压力，夜间皮质醇降低保证睡眠的质量，升高的褪黑素促进睡眠和修复，也会影响性荷尔蒙的分泌，如果睡眠不足，将导致褪黑激素分泌不正常，无法发挥抑制癌细胞生长，强化免疫的功能。
美国国家癌症研究院的报告指出，女性每晚睡眠时间若不足七小时，会因为褪黑激素不足而无法减缓体内雌激素的产生，以致患乳腺癌的机率提高50%。大量的流行病学研究发现，昼夜节律的打乱与乳腺癌的发生相关。上夜班及轮班工作的妇女，患乳腺癌的风险大大增加。一项流行病学的研究证实，长期的轮换班工作使乳腺癌的发病率提高了10-60%。
唾液皮质醇的测定。研究发现乳腺癌的唾液皮质醇分泌模式与正常人相比，乳腺癌患者皮质醇升高和皮质醇昼夜曲线变平，导致免疫被抑制，增加乳腺癌的进展，一些乳腺癌细胞表达cortisol受体,从而增加的转移增殖和侵袭性的基因表达。
生物钟的紊乱导致乳腺癌发病率的增高，其可能的分子机制为：
因为灯光等夜间照明物的刺激使夜间褪黑素的分泌减少，而褪黑素能作用于雌激素系统，抑制卵巢雌激素的分泌，故昼夜节律的改变最终导致雌激素的增多。
美国芝加哥大学路易斯维尔大学的研究人员进行了两项动物实验，第一项实验将小鼠分两组，一组每夜保证好的睡眠，另一组在睡觉时，每两分钟就会被软刷刷过鼠笼吵醒，然后再入睡，连续七天，之后研究人员将卵巢癌细胞植入所有小鼠体内，三星期后观察发现睡眠中断组的小鼠，肿瘤体积是好眠组的两倍。一般说来，生物体为了防止癌细胞扩散，周围组织会将入侵肌肉组织的肿瘤细胞包围，变成囊状结构，因此研究人员做了第二项实验：将肿瘤细胞注入实验小鼠的大腿肌肉中，结果，他们发现睡眠中断组小鼠大腿处的肿瘤细胞居然没被包围，而是失控的扩散到附近的肌肉及骨骼组织，以上两项实验都证明，睡眠中断或睡眠品质不良会抑制免疫系统的能力，加快癌细胞的生长及扩散。
在乳腺癌患者中除了发现褪黑素分泌有周期性改变，研究还发现其他激素如皮质醇、泌乳素、促甲状腺激素、生长激素、黄体生成素、促卵泡激素等分泌的昼夜节律亦有改变，尤其在肿瘤较大或已有肝转移，一般情况较差的肿瘤患者中，这种节律的改变表现得尤为明显，而内分泌激素分泌昼夜节律的改变对乳房、卵巢等激素作用敏感的组织发生癌变的影响更为显著。生物钟基因及肿瘤发生的内分泌通路，对乳腺癌的时间生物学研究发现，生物钟通过调节激素水平的昼夜振荡，在肿瘤的形成过程中起到调控作用。
松果体被认为是褪黑素分泌的昼夜节律中枢，褪黑素在夜间分泌，分泌的时间长度与日长相反。光节律信息被编码到褪黑素信号里，褪黑素信号在参与调节季节反应的褪黑素靶组织中解码。结果表明，褪黑素主要通过MT1受体作用下丘脑分泌区，再经过一个至少包括多巴胺能神经元、5-羟色胺能神经元在内的神经环路，间接作用于促性腺释放激素神经元，最终调节促性腺激素释放激素的分泌，并且这种作用随季节变化而变化。
褪黑素的分泌呈现出明显的24小时周期振荡。
生物钟基因通过调控干扰癌基因、抑癌基因、生物周期、血管内皮生长因子及对于内分泌通路的作用，多方面参与了肿瘤的发生和发展。通过对肿瘤与昼夜节律、生物钟基因间关系的了解，使我们进一步研究明确了昼夜节律的发生与肿瘤发生、发展有关的分子机制，也孕育了基因治疗等新方法，来攻克肿瘤治疗的难题。
☆ 生活方式调整：结婚生育的年龄（35岁以下）， 产后哺乳，舒缓情绪压力，冥想瑜伽等，科学运动，健康饮食，丰富多样的蔬菜和水果降低乳腺癌BRCA基因携带者风险73％，大豆摄入量多降低乳腺癌风险61％，科学减重，减重者乳腺癌风险下降，早睡早起恢复昼夜规律保证充足的睡眠，褪黑激素的补充。
☆ 修复胃肠道功能5R疗法，减少雌激素的再吸收。
☆ 支持肝脏代谢：改善雌激素代谢 :吲哚甲醇(I-3C)吲哚甲烷（DIM)。
☆ 平衡压力情绪管理，支持肾上腺功能。
☆ 抗炎抗氧化，微量营养素支持。
线粒体是细胞内的能量工厂，除了红细胞外，其存在于人体内的每一个细胞中，线粒体是从母亲那里继承的一种微小的细胞器官，其作用相当于细胞的发电站。线粒体拥有自己的DNA，名为mtDNA。10年前，癌症研究人员注意到，肿瘤细胞中的mtDNA往往会产生突变——其水平大大高于正常组织。这部分缘于mtDNA并没有被蛋白质所包围，因此更容易受到损伤。
日前，刊登在国际杂志PLoS Biology的一项研究报告中，来自美国Wistar研究所的科学家们发现，肿瘤细胞中的线粒体含有一种特殊的蛋白质网络，该网络对于维持线粒体的清洁功能非常重要，其不仅可以使肿瘤细胞扩散，而且还可以帮助肿瘤实现扩散。
国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自弗吉尼亚大学的科学家通过研究表明：许多癌症，包括几乎所有的胰腺癌都会奴役并且使得细胞的能量工厂——线粒体畸变，从而产生利于肿瘤生长的环境。研究者表示，在癌细胞存在的情况下，线粒体会被驱动，进行不自然地分裂从而失去其正常的形状，并且在细胞核周围被瓦解，最终的结局就会产生对癌细胞生长较适合的环境。癌变前的细胞中线粒体受损,肿瘤细胞能量代谢发生改变，相比正常组织细胞的氧化磷酸化，癌细胞为了维持生存和满足生物大分子的的需要，选择了激活另一种能量代谢方式：糖酵解。许多肿瘤都缺氧，从有氧呼吸切换到糖酵解并生成乳酸作为副产物，从而导致衰老加速、免疫功能下降、慢性疼痛炎症。因此,线粒体保护是预防癌症的一个重要组成部分。
抗炎治疗。这里所指的炎症并非乳腺炎，而是身体的慢性炎症。由于西方生活方式的兴起，高脂、高糖食品促进了肠道产内毒素细菌的过度生长，然后把内毒素通过血液循环带往全身，包括乳腺组织。肠道是体内最大的免疫器官，肠道菌群紊乱导致的慢性炎症也增加了乳腺肿瘤的风险。许多天然营养素都对慢性炎症有很好的支持作用——姜黄素、 染料木黄酮、 吲哚-3-甲醇，螺旋藻硒、 白藜芦醇与槲皮素联用，可以导致癌细胞增殖显著减少，细胞凋亡，降低 MCF7 ER + 乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，突变的 p53 蛋白的表达也减少。
肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。所谓的自体免疫细胞疗法，就是用自己身体里的免疫细胞，去除不好的癌细胞。我们都知道对抗癌症最有效的方法就是人体的免疫系统，由于免疫系统十分复杂，因此免疫治疗的方法也相当多元，如可以用药去影响免疫系统，或是把免疫细胞从身体拿出来增殖再送回去，抑或把免疫细胞拿出来先认识敌人，再将它送回身体去教导其他免疫细胞，还可以把免疫细胞拿出来进行基因改造，专门对抗特殊的癌症。
自然杀手细胞（natural killer cell）免疫疗法
NK细胞平时就负责保护身体、避免癌症上身的工作，是我们天然的防御力，人体内的NK细胞在成长发育时数量比较多，但随着年纪增长、熬夜、喝酒、吸烟、压力等外在因素影响，NK细胞的数量会慢慢减少，患癌的风险也就上升。如果能将NK细胞取出培养，大量增殖后再输到体内，这种治疗方式既直接又安全。活化的NK细胞为了提升攻击肿瘤细胞的能力，表面有许多免疫调节物的受体，能协助NK细胞在组织间移动，以此增加攻击力，活化的NK细胞也会分泌出细胞激素，可以影响T淋巴球与巨噬细胞，并连结各种免疫细胞，一起有效对付要毒杀的肿瘤或病毒。NK细胞免疫疗法对于血流充足、血管密集区域的乳腺癌特别有效，现今已被视为简单、安全且无痛苦的抗癌辅助疗法。
T细胞输入疗法
医学是不断在进步的，最近临床上出现一种改良过的T细胞输入疗法：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法）方法是改造T细胞的基因，使其带有一部分特异性单株抗体—嵌合性抗原接受器（CAR），就能不受原本的限制，有效侦查癌细胞的抗原，比较不会让肿瘤逃过免疫系统的监控。
根据最新的研究报告显示，免疫细胞输入疗法和传统治疗方法若能互相配合使用，成功机率也随之上升。
随着科技的发展，遗传学＋表观遗传学＋环境基因组学+药物基因组学指导下，使得乳腺癌的个性化防治成为新的趋势，从高风险人群的筛查到乳腺癌的功能医学保养，防患于未然，从产生疾病的内环境着手，分析机体的生理功能，发现生理失衡，将无法正常运转的生理生化反应，通过生活方式个性化营养干预恢复正常，重建健康的机体内环境，有效地提高癌症患者的生存质量，让更多的癌症患者从中受益。
1991年Komen基金会把粉红丝带发给纽约乳腺癌的幸存者，从此粉红丝带成为乳腺癌防治的标志，每年10月是世界乳腺癌防治月，希望每个女性从现在开始关注自己的乳腺健康。
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