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对于维生素C（本文简称VC）相信我们每个人都不陌生，可能每个人都听过补充VC可以增强免疫力，尤其是最近由于新型冠状病毒肺炎的威胁，我们每个人都迫切的想要提高自己的免疫力，避免感染病毒。今天我结合功能医学的思维模式，为大家总结了VC在7个生理失衡中的作用，对VC的作用生理机制进行一个归纳和总结，希望帮助大家更好的认识VC。
简介
VC又名抗坏血酸，是一种人体必需的水溶性维生素，在体内有两种活性形式：抗坏血酸（AA）和脱氢抗坏血酸（DHA）。AA在体内可转化为DHA，DHA进一步水解成草酸从尿中排出，也可以在血浆中被还原型谷胱甘肽还原成AA重复利用。
人类认识VC的历史最早可追溯到中国古代，古书中就有关于坏血病样症状的描述。15到16世纪人们发现在长期航海的船员中出现一种疾病，表现为牙龈、皮肤、粘膜的出血，容易感染，伤口不能愈合等，称之为“坏血病”，后来发现是因为食物中缺乏一种营养元素导致，补充了柑橘汁、新鲜蔬菜后症状好转。进一步研究发现这种元素就是VC，而人类由于遗传缺陷无法自身合成VC，只能依赖食物摄取。上世纪80年代，卡思卡特医师发现VC与感染相关，严重感染时VC水平极度下降，可能出现坏血症的表现，而补充大剂量VC可明显改善感染的预后，而且随着感染程度的加重，对大剂量VC的耐受量也逐渐增加。他将自己的临床经验总结归纳为“卡思卡特VC肠道耐受量表”，他认为只有VC的用量达到肠道耐受量80%~90%时，才对急性感染有效。而且疾病越严重，VC的耐受量即需求量也越高，即使服用很大剂量也不腹泻，且与疾病严重程度呈正比。而最近有更进一步的研究发现，VC在心血管疾病和肿瘤治疗中也发挥着巨大的作用。
VC的来源、储存
大多数脊椎动物可以通过葡萄糖的酶促反应在肝脏中合成VC，但人类、灵长类（大猩猩、猴子）、以水果为食的蝙蝠、豚鼠、鸟类和鱼类，因为进化过程中的随机突变、缺失的古洛糖酸内酯氧化酶（L-gulono-lactone oxidase,GLO)基因，丧失了合成VC的能力，因此完全依靠从饮食中摄取。
我们日常的食物中含有丰富的VC，最佳的来源是水果和蔬菜。但是食物的生长条件、成熟程度和储存条件会很大程度的影响VC含量，而且VC非常“娇气”，不耐热，容易被氧化，溶于水，在烹饪过程中很容易被氧化破坏，所以我们必须尽量食用当季的、成熟的、新鲜的、没有过分加工的蔬菜、水果才能补充足够的VC。
人体对VC的储存池非常有限，大约1.5g，当储存量降到0.3g以下（相当于血浆浓度小于11uM）则会出现坏血病的表现，因此需要有规律的充足的摄入才能保证VC的需求。正常人体每天利用40～60mgVC，而应激、压力、吸烟、酗酒、某些疾病状态时可能需要高的剂量。流行病学研究表明，VC缺乏或不足在人群中非常常见，已经被列为美国第四大营养缺乏。正常血浆中VC的浓度范围为50至80μmol/L，但组织中的VC浓度比血浆中通常高10-100倍，可以达到毫摩尔（mmol）水平。正常人每天建议补充250-300mgVC以维持生理需求。
图1：VC的代谢、吸收和储存
VC的吸收、代谢和转运
口服VC主要在小肠上方被吸收，而仅有少量被胃吸收，同时口中的黏膜也吸收少许。小肠对VC的吸收率具有很大差异性：在VC的摄入量低时，肠道吸收的效率是80%～90%；摄入量高于1g/天时，肠道吸收的效率大为降低；空腹服用时吸收率会低，但是餐后的吸收率就会高一些；脱氢抗坏血酸较还原形式的抗坏血酸的吸收更好。从血浆到组织分布，不同器官和组织中的VC含量差异很大，在大脑、肾上腺、免疫细胞中含量尤其高。多余的VC会在肠道内降解，无任何作用，但是口服大剂量VC可导致渗透性腹泻。VC代谢产物经由肾脏以尿液形式排出。
VC在体内的吸收和转运依赖钠依赖性VC转运蛋白（SVCT）。人体存在两种SVCT亚型：SVCT1和SVCT2，SVCT1位于小肠上皮管腔的顶端膜。在肠上皮细胞内，脱氢抗坏血酸（DHA）还可以通过葡萄糖转运蛋白GLUT1-3转运扩散。吸收后水溶VC分子分布在血液中，组织通过SVCT2摄取VC。最后肾脏可以自由过滤VC并通过近曲肾小管中的SVCT1重新吸收。
功能医学思维模式下VC
在7个生理失衡中的作用
功能医学强调思维模式的转变，重视疾病发生的生理基础，从二个核心、五个引起疾病的环境因素和七个生理失衡出发，找到生理失衡的靶点，进而进行有效干预，还原生理失衡，重建平衡，维持人体最佳的生理状态，而不仅仅是没有疾病。下面就VC在七个生理失衡中发挥作用的机制分别叙述。
1、VC与结构完整性
VC是胶原蛋白合成中重要的辅因子。首先，在VC作用下，甘氨酸和脯氨酸合成前胶原蛋白，前原胶原蛋白转化为胶原蛋白涉及一个羟基化反应，而VC是脯氨酸、赖氨酸羟化最重要的辅酶。当脯氨酸或赖氨酸被羟基化时，就会消耗一个VC分子。另外，铁也是人体合成胶原蛋白的辅助因子，VC可以将铁从氧化状态中还原，使铁可以被重复利用，制造更多的胶原蛋白。VC也可以通过调控合成胶原蛋白所需的mRNA水平影响胶原蛋白的合成。胶原蛋白是构成皮肤、动脉、肌腱、骨骼、牙齿、软骨等结缔组织的重要成分，缺乏VC会降低胶原蛋白的生成，导致动脉脆性增加、皮肤失去弹性等。
VC对于胃肠道粘膜屏障的完整性也很重要，比如在胃的幽门螺旋杆菌（HP）感染中VC有重要的抑制作用。HP感染是目前医学界一个非常热门的研究课题，最近研究表明全球超过50%的人群受到HP感染，其中1-3%有可能发展为胃癌，WHO已经将HP列为第一类致癌物。研究表明，HP感染与血清中VC水平低相关，而高剂量VC可以抑制HP的生长和定植，甚至根除HP。
VC为什么能抵抗HP？
首先，VC是合成胃内膜固有层IV型胶原的重要辅因子。胃内壁本身是一个分层结构，包含四个亚层，分别是粘膜、粘膜下层、肌肉和浆膜。胃内壁的粘膜层由胃特异的上皮细胞组成，包括壁细胞、主细胞和胃肠内分泌细胞。黏膜上皮细胞之下是固有层。HP具有运动性，它的鞭毛可以释放粘液分子，与上皮细胞表面的细胞外基质（ECM）蛋白结合，并通过释放毒素渗透到细胞中。HP一旦渗入细胞，它就可以进一步渗透到胃壁的更深层，所以，固有层是防止HP穿透的重要屏障。固有层主要由胶原纤维组成，特别是IV型胶原蛋白，而VC是胶原蛋白合成重要的辅助因子，所以，缺乏VC可导致HP更容易穿透上皮屏障。
第二，HP虽然能够在酸性环境的胃内定植，但HP并非嗜酸细菌，其在胃中能够定植是由于合成大量尿素酶，催化尿素生成胺和碳酸，使其周围形成碱性或中性环境，因此胃酸缺乏也是HP易感的一个重要原因。而VC是尿素酶的还原剂，可以抑制尿素酶的活性，同时VC是一种相对强酸，可进一步降低胃PH值，使其不适合定植。
第三，VC可以刺激前列腺素（PGE2）的合成和释放。PGE2在胃黏膜含量很高，对胃黏膜内层有很好的保护作用，可以刺激胃黏膜的血流量及粘膜碳酸氢盐的分泌。HP穿透粘膜后，PGE2释放分泌粘液充当防御剂，VC可以增加90-100%PGE2的合成。
另外，VC还有免疫激活作用、抗氧化作用等，都对HP有抑制作用。在一项临床研究中也证实，在抗HP的四联治疗基础上，加用VC 500mg/天口服，可以使根治率由48.8%上升至78%。
2、VC与胃肠道的吸收、同化作用
在胃肠道中，VC作为还原剂可增强一些微量元素的吸收，比如VC能促进三价铁转为二价铁，从而促进铁吸收，有研究显示，随餐服用100mgVC可将铁吸收率增强67%。在食物中，铁主要以两种形式存在：血红素铁（Heme-iron)和非血红素铁（Non-heme iron）。血红素铁吸收率较高，约为10～40%，来源包括牛肉、猪肉、猪血、肝脏、牡蛎等，通过血红素转运蛋白直接吸收。非血红素铁吸收率较低，约为2.5%～20%，来源以植物为主。
铁是人体重要的一种微量元素，缺铁会导致血红蛋白合成减少，出现小细胞性贫血。铁是三羧酸循环中重要的辅酶，缺铁会导致线粒体能量代谢障碍，缺铁还会导致细胞色素P450酶的活性下降，使肝脏解毒和生物转化功能受损。VC是饮食中铁吸收的重要增强剂，因此，VC的缺乏会导致铁的吸收不良。
3、VC与免疫防御、免疫监视系统的失衡
VC是人体免疫系统重要的“激活剂、助推器”，在免疫细胞中VC的含量几乎是所有组织中最高的。VC对先天免疫和适应性免疫系统都有很强的支持作用，发生感染时，VC被大量转移至免疫细胞中，血浆中VC浓度会明显下降，补充VC则可以逆转免疫系统的衰变。
VC可以刺激中性粒细胞迁移至感染部位，增强中性粒细胞的吞噬作用及活性氧（ROS）的产生，杀灭微生物，同时可以增强巨噬细胞对战斗过的中性粒细胞的清除，促进其凋亡，而非坏死，保护宿主免受过度损伤。否则，如果中性粒细胞大量死亡，会导致感染部位的长期炎症及伤口不易愈合。另外，VC通过促进自然杀伤细胞（NK细胞）的增殖、活化，并抑制NK细胞的凋亡；促进免疫球蛋白的合成；支持粘膜及上皮屏障功能，防止ROS引起的损伤等发挥免疫防御作用。体外实验还发现，高浓度VC可以直接抑制细菌生长。
VC还是人体内的炎症调节剂，可以减少促炎性细胞因子TNF-α和IFN-γ的产生，并增加抗炎因子IL-10产生，抵抗“炎症因子风暴”。VC还可以降低组胺的水平，减轻过敏症状，所以VC也被用于抗过敏治疗。
VC在20世纪30年代首次被认为具有抗癌性，很多体外实验证实大剂量VC有选择性的肿瘤细胞毒性，人体临床试验也表明，静脉给高剂量VC不仅耐受性好，而且大大提高了癌症晚期患者的生存时间和生存质量。关于大剂量静脉VC抗肿瘤机制的研究越来越多，肿瘤细胞增殖活跃，主要依赖糖酵解途径供能，大剂量VC可以使肿瘤细胞GLU1表达下降，减少肿瘤细胞糖摄取，抑制肿瘤细胞能量代谢。静脉输注高浓度VC会作为一种促氧化剂，而不是抗氧化剂，导致过氧化氢（H2O2）的形成。正常细胞由于过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的存在，H2O2立即被破坏，而肿瘤细胞中抗氧化酶较正常细胞少，因此，高浓度的VC在肿瘤细胞中可选择性损伤肿瘤细胞的活性，而不会对正常细胞产生损伤。大剂量VC增强干扰素合成，抑制IL-18的生成，IL-18是恶性皮肤肿瘤的关键调节因子。此外，大剂量VC下调mTOR(雷帕霉素靶蛋白），抑制肿瘤细胞中多种磷酸化蛋白的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
国外有研究表明，VC对KRAS和BRAF基因突变的肿瘤细胞有抑制作用。体外研究发现，KRAS和BRAF突变上调葡萄糖转运体1（GLUT1）的表达，提高肿瘤细胞的葡萄糖摄取和糖酵解途径，而且突变的肿瘤细胞会吸收更多的脱氢抗坏血酸（DHA）。而DHA和葡糖糖竞争通过GLUT1摄取，并在细胞中还原为VC，消耗殆尽GSH，使活性氧（ROS）增加，引起DNA损伤，激活PARP（DNA修复必须的酶），PARP激活又消耗NAD+,导致ADP耗竭。同时曝露于DHA后，GAPDH被抑制，导致糖酵解途径障碍，使细胞出现能量危机，导致肿瘤细胞死亡。目前VC抗肿瘤的机制还在进一步的研究中，不同研究中剂量不同，国外最高用到50g/天，国内一般用量10-15g/天，尚无形成统一的高剂量VC抗肿瘤方案及指南，但从目前临床研究来看，已经显示出良好的应用前景。
图2：VC在免疫防御中的作用
4、VC与能量代谢
肉碱的合成需要VC，肉碱是人体内脂肪酸代谢最重要的转运物质，肉碱就像运送脂肪酸的巴士一样，把脂肪酸运送到我们体内的能量工厂-线粒体内进行β氧化，进而进入三羧酸循环产生能量。如果VC缺乏会导致肉碱合成障碍进而影响脂肪酸的代谢，引起脂肪的蓄积，同时由于脂肪酸β氧化途径受阻，转向α氧化，造成体内己二酸、辛二酸的堆积。
5、VC与生物转化
叶酸是人体内非常重要的B族维生素之一，重要作用之一是参与蛋氨酸循环，为同型半胱氨酸代谢提供甲基。叶酸在体内发挥作用的形式是甲基四氢叶酸，而VC是叶酸转化为四氢叶酸的重要辅因子，对叶酸代谢、同型半胱氨酸代谢都起到重要的作用。
我们体内同型半胱氨酸来自蛋氨酸，它的代谢主要有两条途径，一个是接受5-甲基四氢叶酸提供的一个甲基，在维生素B12的辅助下再转化为蛋氨酸；另一条途径是在维生素B6的辅助下向谷胱甘肽转化。如果同型半胱氨酸代谢受阻，就会导致在体内蓄积，进而引发心血管疾病。目前关于同型半胱氨酸的研究非常热门，研究表明它是引起血管内皮损伤的重要因子，可以破坏血管内皮的完整性，还可以刺激血管平滑肌的增生，促进血栓形成，干扰脂肪、糖和蛋白的代谢，所以，目前认为同型半胱氨酸升高是心脑血管疾病的独立危险因素。
6、 VC与荷尔蒙及神经递质的信息传递
VC是多巴胺ß-羟化酶的辅因子，催化去甲肾上腺素的合成，增强肾上腺素能受体的活性，肾上腺也是人体VC浓度最高的器官之一。研究表明，当一个人缺乏VC时，GABA受体就会停止正常运作，GABA是神经系统中最重要的抑制性神经递质，对缓解焦虑、平和情绪、改善睡眠都有重要的作用。VC通过调节皮质醇的产生来减轻压力和焦虑。压力越大，VC的消耗量就越大。
VC还与表观遗传学关系密切。VC可作为酶的辅因子参与表观遗传学基因调控，下调DNA甲基化和组蛋白甲基化，调控基因的转录与基因的激活或抑制。现在人们普遍认为基因组含有两类遗传信息，一类是传统意义上的遗传信息，即基因组DNA序列所提供的遗传信息；另一类则是表观遗传学信息，即基因组DNA的修饰，它提供了何时、何地、以何种方式去应用DNA遗传信息的指令。DNA甲基化是目前研究最充分的表观遗传修饰形式。正常的甲基化对于维持细胞的生长及代谢等是必需的，而异常的DNA甲基化则会引发疾病（如肿瘤）。VC可以通过调节DNA和组蛋白的甲基化，从而影响基因的表达。
VC可以下调缺氧诱导因子（HIF1-α）的表达，HIF1-α是一种具有转录活性的核蛋白，是细胞缺氧的标志物，与缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关，带有适应代偿性质,但也常给机体带来病理性损害,如低氧性肺动脉高压( hypoxic pulmonary hypertension,HPH)、肿瘤加速生长等。
7、VC在心血管运输系统的作用
VC促进胶原蛋白合成，促进血管壁的完整性，提高血管扩张能力，对保护血管弹性，稳定血压有重要的作用。VC还有抗氧化作用，降低血管内的氧化应激，拮抗脂质过氧化，增加胆固醇的清除，预防动脉粥样硬化。VC还可以降低C-反应蛋白水平，从而减少许多与慢性炎症有关的慢性疾病。
VC是人体内重要的抗氧化剂，而谷胱甘肽是我们体内最重要的调节氧化还原物质，当体内的还原型谷胱甘肽中和自由基结合后变成氧化型谷胱甘肽，而氧化型的谷胱甘肽可以通过VC、VE这些抗氧化维生素把它变成还原性谷胱甘肽，从而重复利用。
VC具有抗炎作用，VC可以调节人体内ω-3和ω-6脂肪酸代谢的平衡，ω-3和ω-6脂肪酸都是人体必需的多不饱和脂肪酸，是细胞膜的重要组成部分，也是调节血压和炎症反应的前体物质，而且机体不能自身合成，需要从食物中获得。大多数中国人的饮食习惯是ω-6脂肪酸（来源于大豆油、花生油、葵花子油等）摄入过多，ω-3脂肪酸（来源于坚果、深海鱼类、深绿色蔬菜等）摄入不足，而这两种脂肪酸就如同“冤家”一样，ω-6过多会促进炎症的发生和发展，而ω-3则对炎症起到缓解、抑制的作用。如果饮食中摄入过多的ω-6脂肪酸，代谢过程中会产生大量花生四烯酸（AA），进而在环氧化酶和脂氧化酶作用下生成白三烯、PGE2、血栓素等促炎物质，VC可以在AA水平比较高时促进AA向ω-3脂肪酸的双向转化，减少致炎因子的产生，增加抗炎因子PGE1、PGE3的产生，从而平衡我们体内的炎症反应。
许多研究表明人类的很多慢性疾病，比如慢性炎症、肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、衰老等都和氧化应激损伤密切相关，VC作为体内重要的抗氧化、抗炎物质之一，对这些疾病的预防及治疗都有积极的作用。
VC的毒副作用
大剂量VC会导致嗜睡、疲劳、血糖升高、血管刺激、胃肠功能紊乱和腹泻等。VC可以增加铁吸收，但降低钙的吸收。长期应用VC可以增加钙、铁、锰等在尿液的排出，代谢产生草酸，可能增加肾结石的风险。而且葡萄糖6磷酸酶（G6PD）缺乏者使用大剂量VC可导致溶血，因此G6PD酶缺陷者、镰状细胞贫血、严重肾病、肾结石、痛风患者应避免使用高剂量VC。
以上是功能医学思维模式下VC作用机制的总结，希望能让大家对VC有一个更加全面和深入的认识，更加合理有效的应用，同时避免毒副作用的发生。
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