我们评估了已接种 COVID-19 疫苗和未接种疫苗的肾移植 (KTx) 受者之间移植后结果的差异。
方法
我们于 2021 年 2 月 1 日至 2022 年 4 月 30 日对 400 KTx 进行了一项回顾性、单中心研究，并进行了 6-21 个月的随访。主要结局包括两组之间移植后 COVID-19 发生率、因 COVID-19 入住 ICU、死亡和移植失败的差异。次要结局是住院楼层入院、门诊管理、COVID-19 入院期间的住院时间。我们还报告了排斥反应、DGF、需要治疗的 CMV 以及基线特征中 BK PCR >10 000 的情况。
结果
70.5% (282/400) 已完全接种疫苗，29.5% (118/400) 未接种疫苗。33% (92/282) 的已接种疫苗患者和 39% (46/118) 的未接种疫苗患者出现了 COVID-19（p值 0.03）。在两组中，16% 的人接受了 COVID-19 门诊治疗。3% (12/282) 的已接种疫苗者和 8% (11/118) 未接种疫苗者被允许进入普通楼层（p值 0.06），1% (3/282) 的已接种疫苗者和 3.3% (4/ 118) 的未接种疫苗的患者需要入住 ICU（p值 0.2）。两组的住院时间均为 12 天。13/282 (4.6%) 接种疫苗的患者和 7/118 (5.93%) 未接种疫苗的患者在随访期间死亡 ( p-值= .3)。在接种疫苗的病例中，有 5/13 例死亡，而在未接种疫苗的病例中，有 3/7 例因 COVID-19 死亡。组间 DGF、排斥反应、需要治疗的 CMV 和 BK PCR >10 000 具有可比性。
结论
未接种疫苗的人中 COVID-19 的发病率高于接种 KTx 的人。两组的其他主要结局没有统计学差异，包括入院需求（门诊、普通病房、ICU）、住院时间、死亡和移植失败。
1 简介
2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 考验了医学界适应新挑战的准备程度和恢复能力。美国的一项登记数据显示，在等待名单上的候选人中，有 11% 的死亡是由 COVID-19 造成的，在活跃的肾移植受者中，这一比例是 16%。1鉴于终末期肾病 (ESRD) 和实体器官移植 (SOT) 容易发生感染，主要移植协会建议受者在移植前接种两剂 COVID-19 疫苗。2许多移植中心将疫苗强制要求作为主动移植的要求 对美国 141 个移植中心的答复进行的一项调查显示，35.7% 的中心对候选者实施了疫苗强制要求，42% 的中心对活体捐赠者实施了疫苗强制要求。4美国境外的另一项调查发现，51% 的中心报告了疫苗强制要求，27% 的中心要求活体捐赠者接种疫苗。5授权的理由包括移植前疫苗接种的有效性、公共卫生的重要性、确保器官移植到风险最低的患者的管理义务以及最大限度地减少与护理人员接触的风险。4 , 5未执行疫苗强制要求的中心列举的原因包括对移植候选者施加不当压力、行政管理、支持疫苗强制要求的证据不足、公平和法律考虑。4 , 5 对 COVID-19 疫苗犹豫不决的主要原因包括担心疫苗开发仓促、疫苗长期安全性数据有限、政府组织/医疗保健专业人员提供的建议存在差异、社会种族不平等以及人们对疫苗接种的看法在 SOT 计划中代表性不足。6 - 8
COVID-19 问题的严重性有所减轻。然而，由于缺乏结果研究，美国和国际移植中心的疫苗接种政策不一致。4 , 5我们的研究建立在之前的研究基础上，这些研究根据 SOT 接受者的 COVID-19 疫苗接种状况比较了他们的数据。9 - 12我们的研究与以前的研究不同，因为它有更长的随访期，并且包括移植后早期免疫抑制最高的移植受者。
2 材料与方法
这是对 2021 年 2 月 1 日至 2022 年 4 月 30 日期间移植的所有成年 KTx 接受者的单中心回顾性图表审查。随访期为 6 至 21 个月（取决于移植发生的时间），并于 2022 年 10 月 31 日结束。参与者被定义为在接受 CDC 推荐疫苗系列最后一剂（一剂强生 Janssen ®或两剂 Moderna ®或 Pfizer-Biotech ® ）后 14 天完全接种疫苗2019冠状病毒病疫苗）。比较了接种疫苗组和未接种疫苗组之间的患者特征。主要结局包括移植后 COVID-19 发生率、因 COVID-19 入住 ICU、全因死亡率和移植失败的差异。次要结局是住院患者入院、门诊管理以及 COVID-19 入院期间的住院时间。
在大流行之前（2020 年 3 月），我们的标准免疫抑制 (IS) 包括用抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 进行诱导，并用他克莫司、霉酚酸钠和 5 天快速减量类固醇进行维持。13 ATG 剂量根据免疫风险而变化。高风险患者（以下任意一项：年龄≤55岁、非裔美国人、cPRA>20%、2个DR不匹配、肾/胰腺移植和再次移植）接受4−6 mg/kg的ATG，中度-风险（以下所有：年龄 55−64、非非裔美国人、cPRA <20% 和 0 或 1 DR 不匹配）接受 2−4 mg/kg ATG，以及低风险患者（与中度风险的标准相同，除了年龄 > 65 岁）接受 1−2 mg/kg 的 ATG。132020 年 3 月后，无论疫苗接种状况如何，我们都修改了诱导方案。高危组ATG累积剂量减至3~4 mg/kg，中危组减至1~2 mg/kg，低危组接受巴利昔单抗。13他克莫司目标谷值如下：前 3 个月为 8-10 ng/mL，第 4-12 个月为 6-8 ng/mL，此后为 4-6 ng/mL。13
所有数据均根据我们的机构审查委员会 (IRB) 批准的协议 (#2022E1128) 收集。使用频率 ( N ) 和百分比 (%)总结分类变量，并使用皮尔逊卡方检验进行比较。连续变量总结为四分位数范围的中位数（IQR、第 25 个百分位数和第 75 个百分位数），并使用 Wilcoxon 秩和检验进行比较。进行多变量逻辑回归来调查主要结局（死亡或移植物丢失或 COVID-19 ICU 入住或 COVID 移植后）与疫苗接种状态之间的关联。回归分析根据年龄、糖尿病状况、KDPI 和 Evusheld 使用情况进行调整。双面印刷-小于或等于0.05的值被认为具有统计显着性。使用 R 软件（版本 4.2.2；R 核心团队，R 统计计算基金会，维也纳，奥地利）进行统计分析。
3 个结果
从 2021 年 2 月 1 日到 2022 年 4 月 30 日，400 名 KTx 接受者被分为最终队列：接种疫苗和未接种疫苗，接种疫苗的中位随访时间为 408.0 天（306.3, 487.0），接种疫苗的中位随访时间为 409.5 天（363.5, 487.0）。 586.0）在未接种疫苗的组中。
3.1 基线特征
基线特征和主要/次要结果如表1和 表2所示 。70.5% (282/400) 接种了疫苗，29.5% (118/400) 未接种疫苗。与未接种疫苗的组相比，接种疫苗的组年龄更大（59.0 [47.0, 66.0] vs. 54.0 岁 [42.0, 62.0]，p 值0.007），并且有更多的糖尿病患者（35.82% [101/282] vs. 25.42% [30] /118]，p值 0.04)。接种疫苗组的中位 KDPI 为 50 (30, 70)，未接种疫苗组的中位 KDPI 为 40 (20, 60) ( p值 = .003)。更多的白种人接种了疫苗，但没有统计学意义（71% vs. 66%，p值 0.34）。接种疫苗组和未接种疫苗组的中位 BMI 相似（30.1 kg/m 2 vs. 29 kg/m 22，[ p值 0.2]）。各组的中位 cPRA、冷缺血时间、死亡供体移植百分比具有可比性。两组患者中 19% 的患者在移植前有 COVID-19 病史 ( p值 = .99)。我们的机构很少检查抗体滴度。两组中 90% 的 KTx 接受 ATG，10% 接受巴利昔单抗。接种组中接受的 ATG 中位数为 3.4 mg/kg，未接种组中为 3.76 mg/kg（p值 0.07）。肌酐/eGFR 最低值、移植物功能延迟 (DGF)、排斥反应、需要治疗的 CMV 以及血清 BK PCR >10 000 在各组之间具有可比性。
| 受赠者和捐助者特征（百分比） | 已接种疫苗 (282/400, 70.5%) | 未接种疫苗 (118/400, 29.5%) | p值 |
|---|---|---|---|
| 移植后的时间（以天为单位）（中位数，IQR） | 408.0（306.3、487.0） | 409.5（363.5、586.0） | .99a _ |
| 年龄（中位数，IQR） | 59.0 (47.0, 66.0) | 54.0 (42.0, 62.0) | .007一个 |
| 种族（白人、非白人、百分比） | 73.2%, 26.8% | 64.17%, 35.83% | .07b _ |
| 性别（女，百分比） | 41% | 42% | .82b _ |
| 体重指数（kg/m 2）（中位数，IQR） | 30.1（26.2、34.9） | 29.0（25.2，34.1） | .2a _ |
| 器官衰竭的病因（糖尿病，百分比） | 35.82% (101/282) | 25.42% (30/118) | .04b _ |
| 移植类型（死者供肾移植，百分比） | 75% (212/282) | 75% (92/118) | .61b _ |
| 移植前 Covid +ve（百分比） | 19.8% (56/282) | 19.5% (23/118) | .99b _ |
| cPRA（中位数，IQR） | .0 (.0, 50.0) | .0 (.0, 55.5) | .8 |
| KDPI（中位数，IQR） | 50 (30, 70) | 40 (20, 60) | .003一个 |
| 捐赠者性别（男性，百分比） | 50% | 56% | .27b _ |
| 捐赠者种族（白种人、其他人、百分比） | 71% (200/282) | 66% (78/118) | .34b _ |
| 冷缺血时间（分钟）（中位数，IQR） | 1,015.0 (158.3, 1279.5) | 1,066.0 (289.8, 1392.5) | .2a _ |
| 86.9% (245/282) | 88.14% (104/118) | .87b _ | |
| ATG 累积剂量（mg/kg，中位数，IQR） | 3.4（2.79，3.86） | 3.76（1.2，3.89） | .07a _ |
| 移植后肌酐最低点，mg/dL（中位数，IQR） | 1.25 (.99, 1.59) | 1.23（.98，1.6） | .74a _ |
| 估计肾小球滤过率 (eGFR)，慢性肾脏病流行病学协作 2021，mL/min/1.732 m 2（中位数，IQR） | 61 (46, 77) | 62 (45.5, 82) | .61a _ |
| Evusheld（百分比） | 18% (51/282) | 2.5% (3/118) | .0001b _ |
| 移植物功能延迟（百分比） | 27% (76/282) | 22% (26/118) | .24b _ |
| 活检证实的排斥反应（百分比） | 4% (11/282) | 2.5% (3/118) | .76b _ |
| 需要治疗的 CMV（百分比） | 10.6% (30/282) | 15% (18/118) | .23b _ |
| BK PCR >10 000（百分比） | 7% (21/282) | 9% (11/118) | .55b _ |
| 研究期间俄亥俄州的 SARS-COV-2 毒株 |
2021 年 1 月：B.1.2 2021 年 2 月：B.1.2 2021 年 3 月：B.1.2 2021 年 4 月：B.1.1.7（Alpha） 2021 年 5 月：B.1.1.7（Alpha） 2021 年 6 月：B.1.1.7（Alpha） 2021 年 7 月：B.1.617.2（达美航空） 2021 年 8 月：B.1.617.2（达美） 2021 年 9 月：B.1.617.2（达美） 2021 年 10 月：B.1.617.2（达美） 2021 年 11 月：B.1.617.2（达美航空） 2021 年 12 月：B.1.617.2（达美） 2022 年 1 月：B.1.1.529（Omicron） 2022 年 2 月：B.1.1.529（Omicron） 2022 年 3 月：B.1.1.529（Omicron） |
- 未配对t检验。
- b 优势比。
- c 中位数（IQR）；n %。
| 移植后结果 | 已接种疫苗 | 未接种疫苗 | p值 |
|---|---|---|---|
| 新冠病毒阳性（百分比） | 33% (92/282) | 39% (46/118) | .03b _ |
| 仅针对 COVID-19 的门诊管理（百分比） | 16.3% (46/282) | 16% (19/118) | .99b _ |
| 普通楼层因 COVID-19 入院的人数（百分比） | 3% (12/282) | 8% (11/118) | .06b _ |
| 因 COVID-19 入住 ICU（百分比） | 1% (3/282) | 3.3% (4/118) | .2b _ |
| 住院天数 | 12 | 12 | .89a _ |
| 全因死亡率（百分比） | 4.6% (13/282) | 5.93% (7/118) | .3b _ |
| 被视为继发于 COVID-19 的死亡（百分比） | 1.7% (5/282) | 2.5% (3/118) | .7b _ |
| 移植失败（百分比） | 4% (11/282) | 4% (5/118) | .99b _ |
| 需要治疗的 COVID-19 患者百分比（百分比） | 21.6% (61/282) | 26.27% (31/118) | .36b _ |
| 基于协变量的移植后COVID-19感染的多变量Logistic回归分析 | |||
| 多变的 | 或者 | OR 范围（OR 下限、OR 上限） | p值 |
| （截距） | 1.307 | .465–3.68 | .611 |
| 移植前 COVID-19 疫苗 | .845 | .505–1.419 | .524 |
| 年龄 | .988 | .969–1.008 | .233 |
| 糖尿病 | .908 | .537–1.525 | .715 |
| KDPI | 1.685 | .634–4.531 | .297 |
| 埃夫谢尔德 | .551 | .241–1.175 | .136 |
- 未配对t检验。
- b OR，优势比。
3.2 主要结果
移植后，33% (92/282) 接种疫苗的受者和 39% (46/118) 未接种疫苗的受者出现了 COVID-19（OR 0.6，CI 0.38–0.96，p 值 0.03 ）。接种疫苗的人从移植到感染 COVID-19 的平均时间为 252 天，未接种疫苗的人为 221 天（p值 0.39，CI = -107 至 42.8）。两组的平均感染时间均在移植后 > 6 个月，而不是在免疫抑制作用强烈时的移植后立即感染。需要入住 ICU 的严重 COVID-19 在两组中没有统计学差异（接种疫苗的 3/282 和未接种疫苗的 4/118，OR = 0.3，CI 0.07–1.16，p值 0.2）。两组的住院时间均为 12 天（−.5 ± 3.6，CI，−7.9 至 6.9，p-值.2)。282 名接种疫苗的患者中有 13 名 (4.6%) 死亡，118 名未接种疫苗的患者中有 7 名 (5.93%) 在随访期间死亡（OR 0.61，CI，0.24 至 1.5，p 值 = 0.3 ）。在接种疫苗的 13 例病例中，有 5 例被认为是因 COVID-19 死亡，而在未接种疫苗的组中，7 例病例中有 3 例被认为是因 COVID-19 死亡。两组中都有 4% 的患者失去移植物（OR = .9，CI 0.3 至 2.4，p值 > .99）。尽管单变量分析发现两组之间的年龄、糖尿病史、KDPI 和 Evusheld 有统计学差异（表 1），但多变量逻辑回归并未检测到发生任何事件（死亡、移植物丢失、调整后各组之间的 COVID-19 ICU 入院、COVID-19 移植后）（表 2）。
3.3 COVID-19 的次要结局和治疗
各组之间需要治疗 COVID-19 的患者比例相似（接种疫苗的患者为 21% [61/282]，未接种疫苗的患者为 26.27% [31/118]）。如果任一组中的患者被认为适合门诊治疗，则减少 MMF 或添加 5-10 mg 泼尼松以维持 MMF。两组中 16% 的患者在门诊接受治疗，其中大多数接受单克隆抗体治疗（16 例接种疫苗，18 例未接种疫苗）。还使用了其他疗法，如地塞米松、瑞德西韦、尼马瑞韦/利托那韦 (Paxlovid ® ) 和恢复期血浆。与接种疫苗的患者 (3% [12/282]) 相比，更多未接种疫苗的患者需要住院 (8%, 11/118)。18% (51/282) 的已接种疫苗患者和 2.5% (3/118) 的未接种疫苗患者接受了 tixagevimab/cilgavimab (Evusheld ®）。
4。讨论
由于慢性免疫抑制，SOT 接受者患 COVID-19 严重并发症的风险增加。4 , 5这导致许多中心在大流行高峰期间停止移植并实施疫苗强制要求。4 , 5据报道，在 ESRD 人群中，新冠肺炎之前的 1 年死亡率为 15%–20%，5 年死亡率为 50%。14透析期间的生活质量和其他合并症也有显着影响。14由于继续透析的不利影响，我们鼓励接种疫苗，但不强制要求。在 COVID-19 大流行初期（自 2020 年 3 月以来），我们通过减少诱导免疫抑制成功地进行了 KTx，而没有增加排斥或感染的风险。13我们的数据显示，未接种疫苗组和接种疫苗组中，移植后感染 COVID-19 的风险增加，但在门诊管理、住院入院、住院时间、ICU 入院、死亡或移植失败方面没有差异。在tixagevimab/cilgavimab获得批准后，我们将其提供给所有符合资格标准的患者。有趣的是，与接种疫苗的接受者相比，未接种疫苗的接受者服用的 tixagevimab/cilgavimab 较少。
德米尔等人。进行了一项病例对照研究，比较了 2021 年 5 月至 10 月期间接种和未接种 KTx 的 COVID-19 接种者的结果（每组 82 名接种者）。9与未接种疫苗组相比，接种疫苗组的住院率较低 ( n = 17 vs. n = 34，p = .004) 9但死亡、入住 ICU、急性肾损伤、细胞因子风暴或急性呼吸道疾病方面没有显着差异发现了痛苦综合症。9哈姆等人。检查了 2020 年 12 月至 2021 年 12 月期间肾脏和肝脏移植受者的 COVID-19 感染结果。10 其中包括1428 例 SOT，其中 143 例首次 SARS-CoV-2 PCR 检测呈阳性。10 SARS-CoV-2 PCR 检测的累积发生率为 10.4%，肾脏中的发生率高于肝脏（11.6% vs. 7.4%， p = .009）。10接种疫苗组的住院率和死亡率低于未接种疫苗组，但无统计学意义。10
这两项研究均来自美国以外的地区；因此，疫苗的类型有所不同。9 , 10德米尔等人。研究使用 CoronaVac（Sinovac Life Sciences）或 BNT162b2（Pfizer-BioNTech）9，但在 Hamm 等人中，每个人都接受了两剂 BNT162b2（Pfizer-BioNTech）。10我们的研究重点是在最强烈的免疫抑制暴露期间最近接受过移植（移植 <2 年前）的患者。相比之下，上述研究纳入了移植后 2.5-3 年（最多 10 年）的患者，当时他们的 SARS-CoV-2 PCR 首次呈阳性。9 , 10我们的随访是 KTx 接受者中最长的随访（6-20 个月）。我们的研究纳入了截至 2022 年 4 月 30 日的患者，并对其进行了跟踪直至 2022 年 10 月 31 日，这使其最能反映当前的情况。哈姆等人。拥有最大的队列，但同时包括肝脏和肾脏移植。9尽管两组均免疫功能低下，但综合结论可能无法在器官之间推广。
根据我们的经验，我们应该鼓励所有患者接受 COVID-19 疫苗，但是，不应根据疫苗接种状况而拒绝挽救生命的移植。当地中心拒绝移植对潜在捐赠者、候补名单和接受评估的患者具有严重的经济和临床影响。4 , 5这可能意味着等待已故捐赠者而不是接受活体捐赠者移植。4 , 5它还会影响移植结果，因为有时这些患者必须长途跋涉前往接受他们的移植中心，尽管他们已经接种了疫苗。4 , 5来自值得信赖的医疗保健提供者和组织/社会反复提供有关 SARS-CoV-2 和 COVID-19 疫苗的一致、清晰和相关的信息，可以减少这一高风险人群对疫苗的犹豫。
我们研究的局限性包括这是一项单中心、非盲、回顾性研究，样本量小，随访期短。然而，我们的初步数据可以让其他中心放心，仍然可以对未接种疫苗的候选者安全地进行移植。由于我们的研究仅基于可审查的电子病历，因此在外部医院收治的患者可能会失踪。
5。结论
如果遵循其他保守的疾病预防策略，未接种 COVID-19 疫苗的候选人可以安全地进行肾脏移植。移植人群的长期结果的必要性还有待研究。
作者贡献
所有作者都对研究设计和研究进行做出了重大贡献。Priyamvada Singh 为数据的获取、分析和解释做出了贡献，并撰写了手稿的初稿。Lauren Von Stein、Melissa McGowan、Annelise Nolan、Adrienne Ross、Manjit Kaur 收集了数据。Priyamvada Singh、Lauren Von Stein、Melissa McGowan、Annelise Nolan、Adrienne Ross、Manjit Kaur、Molly Maxwell、Todd Pesavento 审阅、编辑并批准了手稿。
