[ASCO GI 前沿进展]干货满满！胰腺癌治疗进展大梳理

TIPS

• 转移性胰腺癌的两个一线治疗选择仍然是FOLFIRINOX和吉西他滨/白蛋白紫杉醇。

• 二线治疗选择可参考接受吉西他滨一线治疗的患者中进行的研究，包括NAPOLI-1和CONKO-003试验。

• Pembrolizumab已被评价和批准用于MSI-H或dMMR肿瘤。

• 综合基因组分析已经确定了胰腺癌的独特分子亚型，有望在胰腺癌领域开展更精准的临床试验。

转移性胰腺癌的预后很差，预计到2020年，将成为美国第二大癌症相关死亡¹  。ASCO于2016年发布了转移性胰腺癌的治疗指南² ;本文重点讨论了其中对于转移性胰腺癌的治疗建议以及未来的发展方向。

一线治疗

胰腺癌两个一线选择方案仍然是FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）和gem / nab-P（吉西他滨/白蛋白紫杉醇）^[3,4] 。由于目前尚没有研究对这两种方案进行直接比较，必须仔细评估每个试验的细微差别，以确定哪种方案对于特定的患者可能是最佳的。

首先我们来看看两者的研究设计和入组标准：FOLFIRINOX试验于2005年至2009年在法国进行，而gem / nab-P研究是2009年到2012年进行全球多中心研究。两者都使用吉西他滨（以前标准治疗）作为对照组。两项试验的入组标准非常相似：值得注意的是，FOLFIRINOX为患者ECOG PS大于或等于1，gem / nab-P使Karnofsky评分大于或等于70;FOLFIRINOX患者年龄上限75岁，gem / nab-P研究则没有;胆红素达到正常上限的1.5倍不允许入组FOLFIRINOX，而gem / nab-P没有限制。两者主要终点均为总生存（OS）。FOLFIRINOX研究招募了342例患者， gem / nab-P研究共861例患者。

下面比较一下两者的患者基线特征：FOLFIRINOX试验中位年龄61岁，上限75岁; gem / nab-P研究中位年龄63岁，上限88岁。在FOLFIRINOX试验中，99％的患者ECOG PS大于或等于1;而gem / nab-P试验中，92％Karnofsky性能状态大于或等于80，这相当于ECOG PS大于或等于1。其余特征也非常相似，FOLFIRINOX和gem / nab-P研究中，分别有14％和17％的患者有胆道支架，88％和84％肝转移，42％和52％CA19.9值大于或等于5X ULN。值得注意的是，只有38％和43％的患者分别有胰头肿瘤。一般来说，胰头癌占全部胰腺癌的70％，其余为体/尾部肿瘤。

疗效方面，两者生存曲线几乎重叠：在FOLFIRINOX和gem / nab-P试验中，吉西他滨组中位OS分别为6.8和6.7个月，FOLFIRINOX组中位OS11.1个月，gem / nab-P组8.5个月。 FOLFIRINOX试验中的客观反应率为32％（吉西他滨组为9％），gem / nab-P试验组为23％（吉西他滨组为7％）。FOLFIRINOX和gem / nab-P研究发生3级以上毒副作用情况分别为：46％和38％中性粒细胞减少，5％和3％发热性中性粒细胞减少症，24％和17％乏力，13％和6％腹泻，9％和17％周围神经病变。

这个评估有助于我们评判那个方案更佳：ASCO指南小组的共识认为FOLFIRINOX可能更有效，但伴随着较高毒副作用的相关成本。当然，给药时间也有所不同，FOLFIRINOX需要化疗通道，而gem / nab-P则仅需要每周去医院一次。因此，指南推荐FOLIRINOX用于“ECOG PS 0至1，身体状况良好，愿意接受更积极的治疗，以及容易获得化疗通道”的转移性胰腺癌患者。

患者身体状况是否良好需要医生根据临床经验进行判断，包括正常的骨髓、肝和肾功能以及没有需要积极干预的合并症。对于ECOG PS为0或1且伴相对较轻合并症患者，gem / nab-P是合适的选择。ECOG PS为2或合并症较重患者不宜选择强烈的一线化疗，可选择吉西他滨单药治疗。对于ECOG PS为3或4患者，不推荐使用化疗。

二线治疗

二线治疗选择可从接受吉西他滨一线治疗的患者中进行的研究推断，包括NAPOLI-1和CONKO-003试验^[5,6]，前者使用5-氟尿嘧啶和纳米脂质体伊立替康，后者使用5-氟尿嘧啶和奥沙利铂，对照组均为5-氟尿嘧啶，没有设安慰剂对照。与单独使用5-氟尿嘧啶相比，两种方案均改善了中位OS，NAPOLI-1：6.1个月vs 4.2个月，CONKO-003：5.9个vs 3.3个月。此外，PANCREOX研究还评估了FOLFOX对比5-氟尿嘧啶，显示联合奥沙利铂（中位OS 6.1 vs. 9.9个月）⁷反而不利，这一点比较有趣。

因此，胰腺癌二线治疗很难选择，共识推荐5种化疗药物可以使转移性胰腺癌患者临床获益：5-氟尿嘧啶（虽然没有严格试验数据，但根据辅助治疗研究提示，卡培他滨替代是可以接受的）、伊立替康（或纳米脂质体伊立替康）、奥沙利铂、吉西他滨和白蛋白紫杉醇。可根据一线治疗中使用的药物、患者的合并症情况和毒副事件选择非重叠药物进行二线治疗。

免疫治疗

PD-1单克隆抗体pembrolizumab已经被批准用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或缺失错配修复（dMMR）的肿瘤，这是第一个基于关键性单臂研究以及分子标记物而获批的药物⁸。本试验纳入了86例转移性肿瘤患者，通过聚合酶链式反应（PCR）或免疫组织化学确定dMMR或MSI-H阳性。所有患者均接受pembrolizumab，客观反应53％，疾病稳定23％，2年OS率64％，中位OS没有达到。研究中有8例转移性胰腺癌患者，其中2例完全缓解，3例部分缓解，1例疾病稳定，疾病控制率75％。

这些对于严重转移性胰腺癌来说，是非常令人兴奋的结果。因此，这类患者二线治疗时应考虑MSI / MMR检测。胰腺癌中MSI-H / dMMR的比例尚未得到充分研究，然而小样本病例报告显示切除的癌症标本中为17％~22％^[9,10]，当然在转移性患者中可能被高估了，需要更多常规检测明确基于人群的发生率。

支持治疗

转移性胰腺癌患者常常伴有严重的临床症状：包括疼痛、厌食、恶心和呕吐、消瘦和疲劳、抑郁和焦虑、胆道阻塞、腹水和血栓栓塞事件。因此，强烈建议尽早开展姑息治疗。每个医疗中心都有独特的支持关怀方法，只要能尽量减少患者的痛苦都是可接受的。在我们中心，转移性胰腺癌患者一旦开始治疗，就会被转诊给姑息治疗医生以最大限度地提高生活质量。最终，如果需要的话，姑息治疗团队可以帮助过渡到临终关怀。

阿片类药物仍然是控制癌症相关疼痛的中流砥柱。如果阿片类药物不能控制疼痛或引起不能耐受的副作用，可以使用神经溶解剂和腹腔神经丛阻滞剂。对于厌食和恶心/呕吐，奥氮平可以提供多方面的缓解。还可以寻求心理医生的帮助来管理情绪困扰。还应该积极管理腹水，如果有指征，留置腹膜导管可以减轻并最大限度地减少腹腔镜检查次数。尽管静脉血栓形成是水肿的潜在原因，但应注意可能还伴有腹水。

未来发展方向

转移性胰腺癌的治疗还有很大发展空间，评估新疗法的临床试验正在进行中。目前有很多靶向治疗相关研究尚未显示出临床获益，对胰腺癌分子基础的认识有助于推动靶向药物治疗的发展。综合基因组分析已经确定了不同的胰腺癌分子亚型^[11-13]，有望在胰腺癌中进行精确的肿瘤试验。主要方法包括：对肿瘤基因组进行测序以确定治疗靶点（NCI-MATCH、ASCO TAPUR、 Strata Oncology、My Pathway、 NCT02967770等篮子研究），以及使用针对特定细胞通路的免疫和分子靶向治疗，例如NCT02562898，依罗替尼; NCT02340117，p53基因疗法; NCT01489865和NCT02890355，PARP抑制剂; NCT02077881，IDO抑制剂和NCT02847000，THU /地西他滨。

为了优化胰腺癌患者的治疗，我们应该记住ASCO指南中建议：每个胰腺癌患者都应该提供有关临床试验的信息，包括所有治疗方案的治疗试验以及姑息治疗护理、生物标志物和观察性研究等。

参考文献：

1.Matrisian L. The Alarming Rise of Pancreatic Cancer Deaths in the U.S. Pancan.org. pancan.org/wp-content/uploads/2013/01/incidence_report_2012.pdf. Published 2013. Accessed October 16, 2017.

2.Sohal DP, et al.J Clin Oncol. 2016;34:2784-96.

3.Conroy T, et al.N Engl J Med. 2011;364:1817-25.

4.Von Hoff DD, et al.N Engl J Med. 2013;369:1691-703.

5.Wang-Gillam A, et al.Lancet. 2016;387:545-57.

6.Oettle H, et al.J Clin Oncol.2014;32:2423-9.

7.Gill S, et al.J Clin Oncol.2016;34:3914-20.

8.Le DT, et al.Science. 2017;357:409-13

9.Nakata B, et al.Clin Cancer Res. 2002;8:2536-40.

10.Eatrides JM, et al.J Clin Oncol.2016;34:Abstr e15753. [Epub ahead of print].

11.Bailey P, et al.Nature. 2016;531:47-52.

12.Connor AA, et al.JAMA Oncol. 2017;3:774-83.

13.Cancer Genome Atlas Research Network.Cancer Cell. 2017;32:185-203.e13.

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）