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▲衰老是很多慢性疾病的最大风险因素
轻松实现逆衰老的基因疗法
2006年,日本科学家Shinya Yamanaka发现的四种转录因子(Oct4、Sox2、Klf4、C-Myc),它们可以将任何细胞转化回干细胞,即诱导多能干细胞。Rejuvenate Bio的研究重点是利用山中因子,特别是OCT4、SOX2 和 KLF4(这三个因子统称为OSK)来进行部分重编程,以逆转与年龄相关的变化。
这项研究推翻了以往认为细胞只能进行单一方向分化的范式,让“细胞恢复青春”成为现实。并且该技术已经成为干细胞研究的核心技术之一,而Shinya Yamanaka博士也在2012年获得诺贝尔生理学或医学奖的殊荣。
此前,科学家证明了该技术对单个细胞恢复活力有效。但是,该技术在活体动物身上的表现,对Rejuvenate Bio尚属于未知。
Rejuvenate Bio此次研究正是针对这一问题。研究团队对124周龄(相当于人类77岁)的雄性小鼠展开试验,这些小鼠的中位寿命平均为129周(相当于人类80岁),因此实验中的小鼠相当衰老,这是为了反映一般会想接受抗衰老治疗的群众多为老年人的缘故。
Rejuvenate Bio使用的是目前最具安全性的基因治疗递送载体——腺相关病毒(AAV),从而避免了递送进去的基因整合到宿主基因组中,也不会改变宿主自身基因组。
研究人员发现,接受AAV系统性递送部分山中因子的年老小鼠,其剩余寿命为对照组小鼠的两倍。具体来说,相比对照组野生型老年小鼠,接受治疗的小鼠剩余寿命中位数延长了109%,接受治疗的小鼠寿命延长了7%,并且它们在许多健康参数与衰老指标(frailty index)上都获得了改善。
值得注意的是,虚弱评分显示出显著增强,表明接受治疗的小鼠的健康寿命有所改善。实验组还报告了心脏和肝脏组织以及人类角质形成细胞的显著年龄逆转,DNA甲基化时钟也表明了这一点。
为了了解OSK过表达如何影响人体细胞,还将OSK引入从65岁男性患者头皮中获得的HEK001角质形成细胞中。研究人员观察到,与未经处理或GFP转导的细胞相比,处理过的角质形成细胞中出现了显着的表观遗传年龄逆转。这些发现以及来自小鼠的数据表明,AAV介导的基因疗法提供OSK可以延长小鼠的寿命,同时增强健康参数并逆转小鼠和人类细胞中的衰老生物标志物。
据悉,这是首次基于AAV的全身性基因治疗,在极度衰老的野生型小鼠中实现对剩余寿命的延长,而且同时改善了健康状态。
Rejuvenate Bio首席执行官Dan Oliver博士表示,老年人死亡的主要原因是与衰老有关的疾病,如心脏病、中风和特定的癌症等。虽然衰老目前仍无法预防,但通过旨在使基因表达恢复最佳功能的干预措施,减轻与年龄相关的疾病日益增长的负担。总的来说,局部重编程或将成为逆转衰老相关疾病的一种潜在治疗方法,让延缓衰老成为可能。
推进重编程技术的“漫漫长路”
对于Rejuvenate Bio公司而言,他们的目标是创建逆转年龄的基因疗法,用于消除衰老和年龄相关的疾病,从而延长健康寿命。
尽管寿命的增加并不多,但该公司表示这项研究证明了动物身上的年龄逆转,想必之后这确实可以在老年人身上实现。
与该公司无关的科学家们称这项研究是一个令人兴奋的里程碑,但他们提醒说,使用基因疗法让人体更年轻,这仍是一个人们知之甚少的领域,存在着巨大的风险。重编程技术可能会导致癌症,因为从某种意义上,当正常细胞变成肿瘤也是一种具备去分化特征的“重编程”,在此前研究中,该现象已被证实。
因此在此次Rejuvenate Bio研究中,研究团队也表示将收集更多信息,准确细致了解重编程基因在小鼠体内的变化。
这么一看,人类“长生不老”的愿望,距离实现还有很长一段路要走。
值得一提的是,Rejuvenate Bio开发的每一款疗法都可用于治疗多种疾病,这显著增加了每个疗法的价值。目前该公司的三个研发管线中,已有一个针对靶点的功能性与安全性经大量验证后,正准备临床试验申报,用于治疗人类关节疾病。
此外,Rejuvenate Bio 还讲这些疗法用于宠物疾病治疗,这为早期收入提供了来源,也有助于推动进一步人类临床研究。
除了Rejuvenate,多家生物技术公司已开始积极布局抗衰老市场。同样专注抗衰的有Altos Labs,投资者中包括贝索斯,它已经筹集了超过30亿美元;另一家公司为谷歌旗下的Calico,主攻衰老癌症等问题,以期延长人类寿命。
重编程技术的应用方向不止于此。一家名为Turn Bio的公司希望将重编程因子注入人类皮肤,以对抗皱纹或重新开始毛发生长;而Life Biosciences,正希望通过对眼睛内部细胞重编程来恢复瞎眼患者的视力。
由此可见,无论是要通过对细胞重编程来延长寿命或者治疗疾病,都需要科学家对相关机制做出进一步了解与验证。相信就在不久的将来,能够开发出更多与衰老相关疾病的基因疗法,让延缓衰老成为可能。
参考文献:
[1]Macip C.C. et al., (2023) Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice.
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