【引用本文】刘 刚，周建平，董 明. 谷氨酰胺临床研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2018,38(9):1081-1083,1085.
谷氨酰胺临床研究进展
刘 刚，周建平，董 明
中国实用外科杂志,2018,38(9):1081-1083,1085
作者单位：中国医科大学附属第一医院胃肠外科/疝外科，辽宁沈阳110001
通讯作者：周建平，E-mail：zjphama@163.com
谷氨酰胺（glutamine，Gln）是人体细胞内外丰富的游离氨基酸，在蛋白质和能量代谢中起着核心作用，在临床应用上已有较长的历史。Gln主要合成于肌肉和肝脏，在肠道及肾脏中被利用［1］。它是一种非必需氨基酸，在正常生理情况下，谷氨酸和氨基可以在谷氨酰胺合成酶的作用下自行合成Gln；然而在创伤、烧伤等高代谢状态，自身合成的Gln不足以提供足够的储备以维持血中的浓度，所以它又是一种条件性必需氨基酸。外源性补充足量的Gln，可有效改善病人的营养状态，减少病死率并提高治愈率，尤其针对重症、烧伤、急性胰腺炎等高代谢疾病，Gln能明显改善预后，这主要反映在生化指标、免疫指标以及并发症等方面。近些年来，Gln也被纳入到肿瘤学的研究中［2］。本文就Gln在临床研究的历史和在主要疾病中的应用进行综述。
早在20世纪30年代，Krebs就已证实Gln可在肾脏中合成。20世纪40年代，诸多学者从动物组织和细菌的酶制剂中广泛研究了Gln的合成，结果表明，Gln可以直接从谷氨酸和氨形成，合成的能量以三磷酸腺苷（ATP）的形式提供。1957年，有研究通过营养消耗技术发现Gln是非必需氨基酸的一种。在其功能学研究方面，1955年，有研究发现Gln可作为硫酸软骨素合成促进剂，硫酸软骨素和透明质酸主要由肉芽组织中的成纤维细胞产生，是细胞基质的主要成分，足够的基质有助于早期填补伤口，初步连接缺损。1972年，有学者对酸性、碱性以及空白对照处理过的大鼠肾皮质切片进行了研究，结果显示酸性条件能够增强Gln的转运能力及谷氨酰胺转氨酶活性。同年，另有学者针对狗肾皮质切片的研究也得到了相似的结果。1997年，有学者在大鼠持续腹膜炎模型中研究了富含Gln的肠内营养对细菌清除的影响，结果表明Gln可以增强腹膜和肝细菌清除率。1989年，研究发现肠外输送足量的Gln对于维持黏膜的完整性、保持肌肉谷氨酰胺池以及改善压力期间的整体氮含量至关重要。Gln能够为正常细胞提供能量，那么同样也可以为肿瘤细胞提供能量，抑制Gln摄取具有抑制肿瘤生长的作用，这也为肿瘤学研究开辟了一条新的路径。
20世纪80年代，Gln开始应用于临床。而游离Gln的不稳定性导致了其单纯输注的效果较差。在德国霍恩海姆大学的一项研究中，应用N-羧酸酐方法进行Ala-Gln合成，最终产品的纯度接近100％且高度可溶。随后在健康人群中评估了Ala-Gln的体内利用，结果证实将Ala-Gln加入全胃肠外营养（TPN）输注后，游离的Gln在肝脏和肌肉中显著增加。至20世纪90年代，有研究指出，在标准TPN中加Gln可增强肠道完整性，有助于防止标准TPN对肠道免疫功能的不利影响。截至目前，含Gln的肠内外营养支持已广泛应用于重症、创伤、胃肠道功能紊乱等疾病的治疗中。
2.1 Gln与危重病 大部分ICU病人患有严重感染、创伤、烧伤和败血症等高代谢疾病，在细胞因子和其他炎性介质的作用下，引起的急性应激会加快蛋白质分解代谢［3］，并超过机体蛋白质合成代谢，即便提供全面的营养支持也很难维持其氮平衡［4］。Gln的持续缺乏还会导致愈后不良，强化Gln的肠外营养（parenteral nutrition，PN）有助于改善重症病人的临床症状，增强病人的免疫功能［5-6］。王俊平等［7］选取ICU 重症颅脑损伤病人50 例为试验组，给予强化Gln的肠外营养治疗；同期选取同症病人50例为对照组，给予标准的肠外营养治疗。两周后发现，实验组TFN、血清白蛋白（ALB）、体重改善情况明显优于对照组（P＜0.05）；试验组病人接受治疗后CD4+、CD8+、IgG的水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组病人治疗前后CD4+、CD8+、IgG比较差异无统计学意义（P＞0.05）。重症病人的免疫细胞是Gln的主要消费者，免疫细胞从肌肉蛋白降解中获得对Gln的需求，而体外补充的Gln可以刺激淋巴细胞增殖和细胞因子产生［8］。之前也有研究表明外源性补充Gln可以有效提高自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）活性。因为NK是体内最重要的免疫细胞，在抗肿瘤和抗病毒免疫中起着关键作用［9］。但是有关于补充Gln的随机对照临床试验显示，Gln并未改善危重病人的临床结
局［10］。美国重症医学会（SCCM）和美国肠外肠内营养学会（ASPEN）发布的重症病人营养指南［11］建议，重症病人的肠内肠外营养无须常规添加Gln。最近有日本学者对ICU病人的临床资料及血浆Gln水平的一项回顾性分析指出，血浆Gln＜400 nmol/mL组病人的病死率（39％，28/71）或Gln≥700 nmol/mL组病人的病死率（50％，15/30）均高于400 nmol/mL≤Gln＜700 nmol/mL组病人的病死率（ 21％，24/113）［12］。由此看来，血浆低Gln水平和高Gln水平都是重症病人死亡的危险因素，及时检测Gln浓度对调整治疗方案，控制合理的Gln水平尤为重要。选择从补充Gln中受益的危重病人是目前需要进一步解决的关键问题。
2.2 Gln与急性胰腺炎 急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是以胰腺组织的局部炎性反应为主要特征、伴或不伴有其他器官功能改变的疾病［13］，也是临床常见的急腹症之一。在过去几十年间，AP治疗进展顺利，但病死率仍然在10％~15％。传统上，禁食水已被用于减少胰腺外分泌，然而这种方法可能加剧病人的营养不良状态，并导致进一步的分解代谢发生负氮平衡，一旦出现上述情况即需要外加营养支持来增加蛋白质合成，降低病人病死率［14］。有研究表明，补充Gln的TPN较标准TPN更能降低急性重症胰腺炎病人的病死率，缩短住院时间，改善病人的营养状况，但并发症的发生率差异无统计学意义［15］。ESPEN肠外营养指南提出，对于需要应用肠外营养的AP病人建议使用谷氨酰胺（0.30g/kg，Ala-Gln双肽）［16］。Yong等［17］的一篇Meta分析显示富含Gln的营养支持对于急性重症胰腺炎传统治疗方式具有更好的疗效，而且肠外补充Gln较肠内补充Gln更能提高血浆白蛋白水平，降低血浆C-反应蛋白水平和感染发生率。
2.3 Gln与胃肠道炎性疾病 胃肠道炎性疾病在内科治疗无效时，往往需要手术治疗。术后常规禁食水及静脉补液会导致蛋白质分解加快，除了手术打击，炎性肠病自身会使肠黏膜组织缺血缺氧以致肠黏膜萎缩和肠通透性增加，Gln最重要的两个功能是保护胃肠黏膜功能和维持肠道黏膜的完整性［18］。近两年，临床对胃肠道溃疡、结肠炎、肠梗阻等病人进行了大量随机对照研究［19-21］，在改善营养状况及愈后等方面，口服谷氨酰胺肠溶胶囊或静脉滴注Gln组优于未添加Gln组，而且安全性较高。
Gln作为肠细胞、淋巴细胞和肉芽组织的主要“燃料”，在促进病人康复的过程中起到了重要作用［22］。肠上皮细胞能够吸收营养和分泌免疫球蛋白，其中的杯状细胞还能分泌黏液，润滑食物通过肠道并保护肠壁免受消化酶的影响［23］。肠上皮细胞的完整性还有助于肠相关淋巴组织（GALT）发挥肠免疫功能，因为GALT较身体其他组织含有更多的免疫细胞，这一重要功能的发挥能够防止肠黏膜菌群易位。Gln可通过肠上皮细胞被吸收，最近的一项研究发现，Gln通过激活mTOR信号通路而增强肠道肠上皮细胞生长［24］。Domeneghini等［25］进行的一项动物实验研究还表明，口服Gln可增加肠绒毛高度和隐窝深度，减少氧化应激，降低肠上皮细胞的凋亡率。Wasa等［26］的研究还表明Gln能增强人肠上皮细胞缺血-再灌注期间的氨基酸转运，进而使细胞内谷胱甘肽和DNA合成增加。Yue等［27］对16项随机对照实验（773例病人）进行了Meta分析，比较Gln强化的PN和标准PN对接受腹部手术病人愈后的影响，结果显示围手术期Gln强化的PN较标准PN更能缩短住院时间，降低术后感染发生率。除此之外，围手术期应用Gln双肽强化的PN能维持机体血浆及红细胞内谷胱甘肽水平，而且对肝功能有一定保护作用［28］。
2.4 Gln与肿瘤 在恶性肿瘤的治疗过程中，放疗和化疗是较为有效的治疗方式，但会给病人带来不同程度的副反应。Gln在某些肿瘤放化疗过程中扮演着预防和削弱副反应的角色。早在1998年，Yoshida等［29］就已通过临床试验证明口服Gln可有效预防放疗期间食管癌病人的淋巴细胞减低并减轻其肠道通透性。随后，Cerchietti等［30］在一项随机双盲对照试验中，将29例需要接受放化疗（每天放疗70 Gy加顺铂/5氟尿嘧啶）的头颈癌病人随机双盲分配为实验组［0.4 g/（kg·d）静脉滴注Ala-Gln］和对照组（静脉滴注同等体积的盐水）。结果显示，实验组病人经历较少的疼痛（P=0.008），且两组病人黏膜炎的发生率差异有统计学意义，安慰剂组较高（P＜0.05）。近10年间，Gln在胃癌、结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等疾病术后放化疗的应用一直有报道［31-33］，Gln的效果并不确切。而最新的ESPEN指南［34］不推荐采用Gln来预防放疗相关性腹泻、胃炎及食管炎等副反应的发生，同时也不推荐在细胞毒性药物或靶向药物治疗期间补充Gln，这也考虑到Gln在肿瘤细胞中存在着不同于正常细胞的异常代谢。
肿瘤的生长与Gln的代谢密不可分，对肿瘤病人补充的营养中是否添加Gln还须审慎。Gln是DNA和脂肪酸合成的主要基质，是肿瘤细胞生长的燃料，有研究显示肿瘤细胞中蛋白合成＞50%的非必须氨基酸来自Gln［35］。除此之外Gln还通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，继而谷氨酸又转化为α-酮戊二酸进入TCA循环为肿瘤细胞提供能量支持，而癌细胞中脂肪酸合成也高度依赖于Gln代
谢［36］。GLS分为肾型谷氨酰胺酶（GLS1）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2），其中GLS1在许多癌症中过表达。Huang等［37］发现GLS1的抑制剂能够抑制结肠癌细胞的生长并诱导其凋亡。在由KRAS、MYC癌基因驱动的癌症中，肿瘤细胞高度依赖于Gln代谢［38-39］，所以针对谷氨酰胺代谢的靶向治疗可能有效。相反，其他的致癌基因导致的肿瘤细胞可能对谷氨酰胺是非必需的［40］，其代谢的复杂性意味着开发“一刀切”的药物针对所有肿瘤并不可行，还需进一步明确Gln在单一肿瘤中的特定作用，为开发有效的靶向药物提供依据。
Gln是一种条件性必需氨基酸，是肠道细胞和免疫细胞的主要能量来源。对于危重病人Gln的补充应该控制在一个理想的浓度，这样才能有效的提高治愈率和减少病死率；Gln对治疗急性胰腺炎等高代谢疾病是有效的；在胃肠道炎性疾病的治疗中，外源性补充足量的Gln可以逆转肠黏膜萎缩，增强肠道免疫功能，防止肠道菌群易位，对于病情的恢复亦有一定的促进作用。除此之外，Gln还可能减轻放化疗带来的副反应，但权威指南并不推荐对恶性肿瘤病人常规使用Gln。相反，对于患有谷氨酰胺依赖性恶性肿瘤的病人还是需要限制谷氨酰胺的摄入，以免为肿瘤细胞提供适宜生长的环境。恶性肿瘤的治疗是否应该补充Gln目前饱受争议，还需要大量的临床对照研究进一步去验证。
（参考文献略）
（2018-05-06收稿 2018-06-11修回）
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