遗传病干预不等于基因编辑

□北京大学第三医院生殖医学中心研究员 闫丽盈

  近日，基因编辑事件引起广泛关注。很多人不明白，基因编辑跟遗传病治疗有什么区别？目前的胚胎诊断是不是基因编辑？对此，本报特别邀请生殖医学专家解惑答疑。

  人类基因是长期进化、不断演变的产物，目前人类还不完全具备辨别好基因、坏基因的能力。基因编辑事件是利用CRISPR技术对人类受精卵的CCR5基因进行了敲除，并将胚胎移入子宫、产生一对基因编辑的婴儿。他们取出卵子和精子，精液经过洗涤后，人为在显微镜下挑选一个精子同时包含能进行基因编辑的材料（Cas9 蛋白和sgRNA）一同注入卵子中，完成受精过程的同时对精子和卵子的基因组进行编辑。为防止基因编辑不完全造成嵌合发生（即同一个胚胎中，或同一个个体的不同细胞基因型不同，有的细胞完成编辑，有的没有），在受精卵分裂成二细胞期底，第二次注射了基因编辑的物质，以提高完成基因编辑细胞的比例。这项研究是对没有已知基因缺陷的正常胚胎进行基因编辑，按照实验者的设计对其基因组进行改造成预想的个体，即抵抗艾滋病感染的特殊个体。这种在基因编辑的脱靶现象和嵌合体现象没有得到全面评估和改善的情况下对人的胚胎进行基因编辑，是一种极其不负责任的行为。因为对正常的生殖细胞进行基因编辑，这将会遗传给所生育孩子的后代乃至世代，关乎人类的生命健康，所以目前该技术在生殖细胞上的应用仅限于科学研究。

  遗传病的基因治疗已经起航

  遗传性疾病的病因是遗传物质发生改变，可分为因染色体数目或结构遗传导致的染色体疾病，以及由基因突变引起的单基因/多基因遗传病。目前已发现的单基因遗传病有7000多种，涉及基因3000多个，如脊肌萎缩症、亨廷顿舞蹈病、杜氏肌营养不良等。

  对于已经出生的遗传病患者，针对不同的疾病，研究者们正在积极努力研发新的药物以控制病情，但绝大部分遗传病缺乏有效的治疗药物和方法。目前基因编辑技术已经开始应用于严重遗传疾病的治疗，为遗传病患者带来了希望。但是，该技术处于刚刚起步阶段，有效性及远期安全性有待进一步评估。

  用基因技术治疗遗传病患者，主要是针对有死亡风险或严重生活障碍且没有其他疗法的人群。欧美多个国家已经或即将利用基因编辑开展成人体细胞基因治疗临床研究。

  2015年，德国和意大利研究人员从患有交界性大疱性表皮松解症的患儿身上，取下部分完好皮肤的细胞，培养成表皮干细胞，对干细胞进行了基因改造，纠正突变。然后将基因改造后的干细胞培养成“转基因”皮肤移植物，再移植给患儿，转基因的皮肤能形成新的健康表皮。2017年，美国开展了II型粘多糖贮积症及先天性黑朦病患者的基因编辑治疗临床试验。我国有多家研究单位也已经开展了基因编辑治疗遗传病的相关研究及临床试验。

  上面所讲的基因改造，针对的都是体细胞，影响的仅仅是患者本人而不会遗传给后代。但是，如果对人类生殖细胞进行基因治疗，那么不仅关乎一代人的生命健康，同时被改变的基因还会稳定地遗传到下一代，涉及世代健康问题，所以目前该技术在生殖细胞上的应用仅限于科学研究，绝不能用于“生殖”。

  胚胎诊断就是挑选正常胚胎

  目前对遗传病的另一种干预，就是防止有遗传病的患儿出生。也就是说，通过产前诊断或胚胎在子宫“定居”之前的诊断，如发现有问题即进行干预。

  遗传病分常染色体显性遗传病和隐性遗传病。显性遗传，父母中有一位患有遗传病，宝宝有50％的机会患病；隐性遗传，只有当父母双方都有异常基因时才会出现异常，如果父母双方都是携带者，那么宝宝患这种疾病的概率为25％。

  胚胎植入前遗传学诊断是在胚胎植入子宫前，对体外培养的胚胎进行活检取材和遗传分析，挑选胚胎移植，帮助可能会生育某些已知遗传病患儿的夫妇挑选出不患病的胚胎，既避免终止妊娠，又阻断了致病基因的传递。

  植入前胚胎遗传诊断是遗传与辅助生殖相结合的技术，也就是我们通常所说的第三代试管婴儿技术。其主要流程是女方通过超促排卵获得多枚卵子，通过单精子注射将一枚精子送到卵子中完成受精，继而在体外培养5~7天，胚胎发育到100~200个细胞，在显微镜下分离5~10个细胞用于遗传分析，胚胎对应编号、冻存起来。通过遗传分析，诊断出正常的胚胎，根据编号将正常胚胎解冻移植，而异常的胚胎则根据患者的意愿丢弃或捐赠用于遗传病致病机制及防治策略的科学研究。

  需要注意的是，挑选不等于改变。胚胎诊断是遗传挑选正常胚胎，不用删除或修改基因就可以得到健康的孩子。目前胚胎植入前诊断技术已经广泛应用于临床，随着方法的不断完善，只要已知致病基因，就可以通过产前或植入前诊断得到健康后代。