2017年诺贝尔生理学或医学奖授予三位美国遗传学家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young，以表彰他们发现了控制昼夜节律的分子机制。
地球上的生命为适应地球的旋转而进行调节。多年来，我们已经知道包括人类在内的生物体都具有其内在的生物钟，以帮助它们参与和适应日常的规律节奏。但这个生物钟的运作机制究竟是怎样的呢？Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 和 Michael W. Young 窥探到了我们生物钟的内部，并阐明了其内在的运作机制。他们的发现解释了植物、动物和人类是如何适应调节他们的生物节奏，使其与地球的旋转同步。
今年的诺贝尔奖得主们使用果蝇作为生物模型，从中分离出一个控制正常日常生物节律的基因。实验表明，这种基因编码的蛋白质在夜间会在细胞中积聚，然后在白天被降解。随后，他们还发现了这种机制中的其他蛋白质组分，让控制细胞内自持式生物钟的机制得以显露。现在我们知道，生物钟通过相同的原理在其他多细胞生物（包括人类）的细胞中起作用。
通过精密的控制，生物钟让我们在生理上适应日常中极度不同的时期。生物钟会调节一些关键功能，如行为、激素水平、睡眠、体温和新陈代谢。当外部环境与我们的内部生物钟之间存在暂时性的不匹配时，例如当我们飞越几个时区遇到的“时差”经历时，我们的健康就会受到影响。还有迹象表明，当我们的生活方式与生理内部规定的节奏之间有着长期性的偏差时，各种疾病的患病风险都会因此增加。
我们的生物钟
绝大多数的生物会在日常中预测和适应环境中的变化。在18世纪，天文学家Jean Jacques d'Ortous de Mairan 通过观察发现含羞草白天向太阳张开、夜晚合拢的规律。他十分好奇若是把这株植物放在持续的黑暗中会发生什么。他发现在不受太阳光的影响下，植物仍然可以正常地反复于日常变化。植物似乎有他们自己的生物钟。
其他的研究者发现不光是植物，动物和人类也有生物钟，可以帮助我们维持生理机能去应对一天当中会遇到的变化。这种适应性被称作“昼夜节律”，其来源是拉丁词语 circa，意思是“环绕”，和 dies， 意思是“一天”。 但是我们的内置生物钟到底如何工作一直是一个未解之谜。
○ 图1：生物钟。害羞草的白天会向太阳张开叶片，而在黄昏会闭合（上图）。Jean Jacques d'Ortous de Mairan 把含羞草放在持续的黑暗之中却发现，即使没有受到白天日照的影响，它的叶子仍继续以正常的节奏开合叶片（下图）。| 图片来源： Nobelprize.org
确认生物钟基因
在上世纪七十年代，Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka 想知道是否可以尝试确认出控制果蝇生物钟的基因。他们通过演示证实了一个未知基因的变异可以破坏果蝇的生物钟。他们把这个基因起名为“周期（period）”。但是该基因是如何影响昼夜节律的呢？
今年的诺贝尔奖获得者也想通过研究果蝇来解释生物钟是如何运作的。1984年，在波士顿的布兰迪斯大学里，Jeffrey Hall 和 Michael Rosebush 非常密切地进行着合作，而在纽约洛克菲勒大学的 Michael Young 成功分离出了“周期”基因。Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 接着发现了“周期”基因所编码的PER蛋白。PER蛋白在夜晚累积，在白天被分解。因此PER蛋白浓度在24小时周期中波动，和昼夜节律同步。
自调式时钟机制
下一个关键目标是了解如何产生和维持这种昼夜节律的切换。 Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 提出了PER蛋白会阻断周期基因的活性的假设。他们认为，通过抑制性反馈回路，PER蛋白可以阻止其自身的合成，从而以一种连续、循环的节奏对自身水平进行调节（图2A）。
○ 图2A：周期基因反馈调控的简化说明：该图显示了在24小时内发生的事件序列。当周期基因活跃时，会产生mRNA（信使核糖核酸）；mRNA会被运输到细胞的细胞质中，并作为产生PER蛋白的模板； PER蛋白会聚集在周期基因活性被阻断的细胞核中。这就引发了构成昼夜节律基础的抑制性反馈机制。| 图片来源： Nobelprize.org
这一模型是十分让人着迷的，但是在整个故事中还缺失了几块拼图。为了阻止周期基因的活性，在细胞质中产生的PER蛋白将必须到达遗传物质所在的细胞核内。Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 已经发现PER蛋白会在晚上聚集于细胞核中，但它是如何到达那的？1994年，Michael Young 发现了第二个生物钟基因“永恒（Timeless）”，它编码正常昼夜节律所需的TIM蛋白。他的研究漂亮的显示了，当TIM蛋白与PER蛋白结合时，两种蛋白就能够进入周期基因活性被阻断的细胞核，从而结束抑制性反馈循环（图2B）。
○ 图2B：生物钟分子单元简图。| 图片来源： Nobelprize.org
这个调控反馈机制解释了细胞蛋白质浓度的波动特征是如何形成的，但是还有许多问题无法被解释。比如，波动的频率是如何被控制的？Michael Young 确认了另一种基因叫做 “双倍时间（doublettime）”，其编码的DBT蛋白可以延迟PER蛋白的积累。这对波动是如何与24小时周期吻合的提供了一些解释。
今年的诺贝尔奖得主们的发现颠覆了许多传统认知，建立了关键的生物钟机制理论。在接下来的几年里，陆续有生物钟机制分子被发现来解释生物钟的稳定性和功能性。比如，今年的诺贝奖得主们识别了一个用来激活“周期”蛋白的的蛋白，以及一个在以光来同步生物钟周期的机制里起到关键作用的蛋白。
人类生理机能的时间调控
在我们复杂的生理机制的许多层面中都有生物钟的影响。我们现在知道所有的多细胞生物，如人类，共用一种非常相似的昼夜节律调控机制。我们绝大部分的基因都受到生物钟的调控，因此，一个精确校准的昼夜节律使我们的生理机制适应于一天当中的不同时期（图3）。在我们三位诺奖得主的开创性的研究之后，昼夜节律生物发展成为一个广阔的，非常活跃的研究领域，这些研究与我们的幸福和健康息息相关。
○ 图3.生物钟预期并调节我们的生理以适应日常中的不同阶段。我们的生物钟有助于调节睡眠模式、摄食行为、激素释放、血压和体温。| 图片来源： Nobelprize.org
译：金迪/萌大统领
参考来源：
[1] https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.pdf
[2] https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/advanced-medicineprize2017.pdf
主要发表：
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[2] Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.
[3] Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.
[4] Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536– 540.
[5] Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744.
[6] Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609.
[6] Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.
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