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大家好，我是李淼医生，今天非常高兴和大家分享功能医学在高血压干预中的临床实践。 高血压病作为常见病及多发病，诊断治疗及不断更新的指南作为临床医生都很熟悉，今天我想和大家分享的是除了临床对高血压的诊断治疗以外，功能医学的思维在高血压治疗中能给临床医生带来哪些帮助呢？
美国高血压协会(ASH)提出高血压病是一种由多种病因相互作用所致的、复杂的、进行性的心血管综合征，可导致心脏和血管功能与结构的改变。目前我们只有等血管功能与结构出现问题，血压升高以后才去改善它，在血管功能与结构障碍之前的漫长阶段我们是不是可以早期的做点什么呢？
高血压综合征的危害不仅仅是血压问题，内皮功能下降、脂质代谢异常、糖代谢异常、胰岛素抵抗以及凝血机制的改变，机体为了适应这种改变，代偿性左室肥厚和功能障碍又进一步加速了动脉硬化的发展。
临床上我们对高血压分类为原发性和继发性，原发性高血压我们用药物控制血压，继发性高血压我们需要解除它的继发原因。目前继发性高血压中我们更关注的是肾性高血压、内分泌高血压，其实真正最常见的是阵发性呼吸睡眠暂停，我们都知道阵发性呼吸睡眠暂停可导致高血压，但是作为非专科医生由于对其认识不足，得了高血压我们就给吃上了降压药物，其实在临床诊疗中很多患者我们可以再问一下有没有呼吸睡眠暂停，有没有打鼾，看看他的血常规检查，血常规检查是否有血红蛋白升高，如果体检报告出现血红蛋白连续2-3年升高，最终血压也升高了，就直接吃了降压药，其实真正的继发原因我们并没有很好的解决它，没有把这两个原因联系在一起，我们原来可能只是点对点，发现高血压之后用药，那我们能不能不是把人看作线性而是看作网络，发现高血压之后我们去找可能导致血压升高的原因，追踪溯源。
下面我们来简单复习一下睡眠呼吸暂停导致血压升高的特点，由于夜间缺氧，刺激了交感神经兴奋，破坏交感与迷走神经平衡，升高夜间血压，使“非杓型”高血压和晨起高血压发生率增加，我们通过问诊及血常规中血红蛋白的升高，建议患者做个睡眠呼吸监测和动态血压监测，治疗比如肥胖的人群建议减肥，睡眠时可以使用呼吸机辅助通气，如存在解剖因素异常的可以做呼吸道矫正手术。
高血压是一种特别棘手的疾病，在所有常见病中高血压也许是最具挑战性的，血压是通过多方面的、复杂的、互动的、多余的机制来实现心血管稳态的。是人体为了保证心脑的供血启动了自我保护机制，高血压这个症状是人体基本功能失衡与内环境动态响应产生的，它是身体企图重新建立平衡，自我恢复功能与健康的表现。
那我们再来看看目前高血压的现状：1.尽管我们一直在强调高血压的危害，可是高血压的人群越来越多，越来越年轻化；2.我们医生在临床治疗中的困惑就是早期我们用药后血压也达标了，可是随着年龄的增长药越加越多，从初始的一片ARB到钙离子拮抗剂直至加上利尿剂，虽然处方中药物数量的不断增加而血压却未达标……；3. 血管功能影响了结构的改变，其并发症一直在不断地进展着。那么到底有没有一种辅助方法来帮助我们更好的控制血压呢？
在从事功能医学实践之前，我在医院做过心内科医生，在体检中心做过健康管理，在之前的工作中无论是临床诊疗还是在慢病预防我们所遵守的都是最新的指南，可是有些患者尽管规律服药，按照ABCDE做慢病管理，患者的血压仍不稳定, 心血管事件仍时有发生。作为曾经王树岩医生公众号现已更名为功能医学医生的忠实听众，每期课程听完后我都反复思考，功能医学干预希望从产生疾病的内环境着手，分析机体的生理功能，发现生理失衡，将无法正常运转的生理生化反应，通过生活方式个性化营养干预恢复正常，重建健康的机体内环境，从而防止及延缓疾病发生，提高生活质量。功能医学的理论都是医学生的基础课程，做为临床医生我们可能最需要的就是思维模式的转换，由表及里，注重个性化治疗。
目前大家都认可慢性疾病是基因与环境共同作用的结果，所以我们身体的外环境，比如我们不健康的饮食、不爱运动、消极的情绪、吸烟、饮酒及服用多种药物等很多环境因素都是外因，长期作用到我们的身体，导致内环境的失衡。包括：氧化压力、免疫失衡、炎症、精神压力，身体对抗压力不断产生的应激，荷尔蒙的紊乱，肠道功能的下降，能量产生的不足，这些内在因子又出现新的动态失衡，它都可以作用到我们的细胞，作用到我们的基因，最终导致疾病的发生。
如果我们把疾病比作一座冰山，那么高血压就是冰山浮出水面的部分，在血压升高出现之前，水面下其实已经发生了巨大的变化。疾病的发生发展大致要经历细胞的代谢失衡-组织功能的下降-器官疾病发生的过程。冰山上的部分我们可以临床诊断干预，而冰山下的部分我们可以通过功能医学的检测，有效的从生理层面及早发现代谢的失衡并寻找疾病的根本原因，两者相辅相成， 共同维护身体的整体健康，我想1加1一定是大于2的。
功能医学带给我们应用新的模式去思考疾病，人体是复杂的生物系统，包含所有变量，引起高血压的原因，我们要看作网络更加立体的分析，要关注上游出现的问题。比如我们的基因、压力、消化功能、肝脏的代谢、线粒体的能量代谢以及日照不足、我们的环境等，我想一定都有关系。
图1
高血压不是一种疾病，而是血管功能障碍的标志，功能障碍形成以后我们只是暂时用药物控制了血压，那么真正它的功能是什么呢？我们是不是能够分析一下到底是什么样的功能障碍，我们才能把这种功能障碍解除，这样才是从微观水平对高血压的治疗。血压升高是血管内皮的功能障碍，血管平滑肌功能异常和微血管功能和结构受损，微循环先早期出现了变化。由于一些原因的影响，比如：慢性炎症，胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢异常、高血糖、缺氧、吸烟、氧化压力、饮食等不利因素，内皮细胞就受到损伤，随即就启动了血管功能和结构受损的病理过程，这个过程又是长达数年的。例如我们之前讲到的睡眠呼吸暂停的一系列原因，可能年轻时候，夜间就是长期缺氧状态，组织缺氧微循环障碍，早就导致了内皮功能的紊乱，然而我们只有等到发现了高血压才去治疗，如果我们能早期把缺氧解除了，至少有些疾病可以进展得缓慢一些。
下面我们再来看一下，高血压的病理生理学，第一遗传学、表观遗传学和环境基因组的共同作用，第二血管功能异常，内皮功能障碍，血管平滑肌增生导致血管功能与结构的改变，第三就是炎症，HSCRP、白细胞、中性粒细胞，淋巴细胞的下降，都增加肾素—血管紧张素—醛固酮系统 （RAAS）的活性，第四就是氧化应激，活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的增加降低了氧化防御，第五就是自身免疫功能的失调。
高血压是遗传学、表观遗传学和环境基因组的共同作用所引起的疾病，原发性高血压具有明显的家族聚集现象、同卵双生子发病一致性等研究成果，揭示了高血压的多基因遗传性质，目前已经得到证实的也很多，而且在不断的发现新的基因，在分子遗传学意义上高血压的发生有30%是由遗传因素决定的，携带易感基因只是代表了发病风险高，先天有这个基因，后天的环境又不断的让这个基因去启动就会出现疾病的表达，其实还有70%的原因我们可以通过基因表达的调控来延缓疾病的进展，我们都已经认可营养可以调控基因的表达，其实生活方式、功能医学对身体的调整、内环境的改变都可以影响表观遗传学。
影响血压的基因很多，我们都知道血管紧张素可以让血管收缩，临床中我们降压用ACEI类药物，ACE基因编码的血管紧张素转换酶蛋白的作用为转化血管紧张素I为血管紧张素II，进而刺激血管的收缩，ACE基因的突变可导致血液中血管紧张素转换酶蛋白的水平升高，促进高血压的发生、发展。携带ACE基因的高血压病人血管就容易收缩血压就容易升高，那我们怎么用营养来调控基因的表达，其实有许多食品如大蒜 、鸡蛋黄、锌、海藻类、石榴、金枪鱼蛋白、 山楂浆果、ω-3脂肪酸、鲣鱼、酪蛋白等等都有ACEI类成分，所以我们可以用科学的饮食来影响血管紧张素转换酶基因的表达。
α-内收蛋白基因编码的α-内收蛋白是一种细胞骨架蛋白，存在于肾小管上皮细胞等多种细胞中，通过与膜蛋白相互作用，参与肾小管上皮细胞对钠离子的转运调节。ADD1基因突变的患者可增加钠钾泵的活性，提高肾小管对钠的重吸收，血液钠浓度升高，收缩压升高。限制钠盐的摄入携带易感基因的人我们做健康管理是最有效的，患者自己意识到携带α-内收蛋白基因所以一定要限盐，这样我们就做到更加精准的健康管理。
MTHFR基因编码的亚甲基四氢叶酸还原酶与机体同型半胱氨酸（HCY）水平相关，MTHFR基因的突变可导致亚甲基四氢叶酸还原酶的耐热性和活性大大降低，HCY水平升高，破坏了血管内皮，参与高血压的发展。现在很多研究表明，HCY是心脑血管病的独立的危险因素，中国约有2亿高血压患者，其中75%伴有HCY值升高，高HCY联同高血压（H型高血压）心脏事件是单纯性高血压患者的5倍，是健康人的25-30倍，脑卒中的发生风险达到健康人的12倍。可能有些患者把叶酸补充上来，使原有的同型半胱氨酸降到6以下，就会使卒中的风险降低86%。
所有的功能医学干预都是与时共进的，它把我们最新的研究成果已经得出结论的理论应用到我们的临床实践，转化到我们的临床实践，所以它是科学的，有许多科学的原理做为支撑，不是独立的学科，功能医学是转化医学做的最好的。让我们临床医生多了一个工具，多了一个思维模式，多了更精准的一个方法，找到了病人的靶点，这样去干预病人肯定是更有效的。随着科技的发展，遗传学＋表观遗传学＋环境基因组学指导下使得高血压个性化防治成为新的趋势。
血管内皮维持血管健康，血管内皮细胞衬于血管壁的内表面,除了作为渗透屏障外,还分泌多种活性物质以调节血管张力、血液流动性与粘附性,调节凝血和纤溶之间的平衡,调控血管壁损伤修复等。我们看一下，一氧化氮是让血管放松的，血管紧张素II是让血管收缩的，两者之前的不平衡就导致了血管损伤，如果损伤多了，修复差了，就出现了平衡障碍。
炎症、氧化应激、 免疫功能低下、血栓形成、血管收缩、内皮细胞受到损伤，随即就启动了动脉硬化的病理过程，都可促进血管紧张素I转化为血管紧张素II。
NO是一种内源性血管扩张剂，具有抗炎、降低氧化应激、提升免疫功能、抗血栓、改善血管内皮功能、血管扩张、抗动脉硬化等作用，目前包括有些高血压及抗动脉硬化的药物都在研究如何复位这一氧化还原开关，从而恢复正常NO合成酶的作用，其实许多营养素如精氨酸、牛磺酸及维生素D就有增加NO的水平，改善内皮功能，稳定血压的作用。
下面我们来看看我们正常的生理状态是什么样的？血管内皮细胞在体内不断地受到动脉血流的剪切作用， 剪切应力可调节早期基因的表达,通过磷脂酰肌醇激酶经典通路依赖性的丝氨酸苏氨酸激酶细胞通路被激活后，参与调节血管的张力、控制细胞生命周期以及血管炎性反应；还可刺激血管内皮细胞释放多种生物活性物质,能使血管张力保持在一定的范围内,过高或过低的流体力学改变均能引起血管损伤。氧气和精氨酸在钙离子、维生素辅酶和一氧化氮合酶的的共同催化作用下生成NO和L-瓜氨酸，一方面抑制炎症细胞，另一方面抑制血小板聚集，再一方面就是血管平滑肌的松弛和舒张，如果我们血管不能产生足够的NO，跟氧气、精氨酸、钙、辅酶维生素有没有关系？我想一定有。
图2
如果体内有营养的失衡、夜间缺氧状态、精氨酸的不足、钙离子的缺乏还有一些发生生化反应所需要的一些辅酶B族维生素的缺乏、高血糖等，都会导致其亚型PKC–βⅡ通路的激活，抑制了丝氨酸苏氨酸激酶。通过抑制一氧化氮合酶，阻断了左旋瓜氨酸的生理代谢通路，破坏了正常的精氨酸瓜氨酸动态平衡，NO和左旋瓜氨酸生成减少，我们都知道糖尿病的患者血管病变弥漫广泛，高血糖还会直接或间接导致细胞内信号通路的改变以及血管功能的障碍，微血管内皮细胞的通透性明显增强，促进血管平滑肌细胞及血管平滑肌增殖，产生了炎症增加了细胞的凋亡。
营养干预方面我们可以给与原料的补充精氨酸，精氨酸的生理作用可以降低胆固醇、甘油三酯 、改善内皮功能增加NO水平，稳定血压，降低空腹血糖, 改善胰岛素抵抗、改善心肌功能和左室肥厚。
未完待续，请继续关注《功能医学临床应用——高血压辅助干预（下篇）》
李淼 心血管内科 副主任医师
美国功能医学大学FMU课程在读，美国功能医学研究院会员。
毕业于哈尔滨医科大学，从事心血管内科专业10余年。
2012年至今从事功能医学与慢性疾病以及亚健康人群的健康管理及抗衰老治疗，通过结合临床治疗和功能医学制定个体化治疗方案。曾参与筹建上海浦东新区公利医院功能医学科,现任北京和润诊所功能医学中心医生。
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