秦始皇在统一天下之后，志满意骄，凶暴残忍，酷法严刑。无休无止地征调赋税和夫役，修长城、建宫殿、筑陵寝、开边戍守使刚刚脱离战乱之苦的广大农民，又陷于疲于奔命的劳役之中。内外远近，事如山积。秦始皇为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决，每日批阅文书一百二十斤(用称量竹简)，每天有一定数量，处理不完规定的数量不休息。工作极度疲劳。
为了兴建阿房宫和骊山墓，秦始皇从全国各地共征发了七十多万民工，耗费了无数的钱财物资，因而遭到了全国人民的反对。到公元前211年，在东郡(今河南濮阳一带)就发生了一起咒骂秦始皇的严重事件。那一年，有颗陨石落到了东郡。有人因为痛恨秦始皇，就在上面偷偷地刻了七个字：“始皇帝死而地分”。这件事传到京城，可把秦始皇气坏了。他马上派御史大夫到东郡去，追查是谁在陨石上刻的字。御史大夫在那里追查了许多天，始终没有查到一点儿线索。秦始皇非常生气，索性下令把陨石附近的老百姓全都抓起来杀了。
秦始皇本来就迷信，自从发生了这件事，就更加疑神疑鬼，整天是坐卧不安。后来，他找来卜筮令，给自己算了一卦，卜筮令对他说：“陛下今年犯了点儿灾星，不太吉利，只有搬家或者到外边去巡游，才能消灾免祸。”秦始皇听了卜筮令的话，就决定到东方去巡游。秦始皇大规模的巡游一共有五次，这也是最后一次。
秦王政三十七年(公元前210年)十月癸丑，始皇外出巡游。左丞相李斯随从，右丞相冯去疾留守咸阳。始皇的小儿子胡亥很想外出游玩，请求随行，得到始皇允许。十一月，巡游到云梦，朝九疑山望祭了舜帝。由长江浮舟东下，观览籍柯，渡过江渚。经过丹阳，到达钱塘，登上会稽山，祭祀了大禹。又朝南海立碑刻石，歌颂秦国的功德……
返回时经过吴县，由江乘渡过长江，沿海边北上到达琅邪，第二年7月到达平原津，车行沙漠中，旅途劳顿，身体疲惫加上高温，以上诸因素并发，促使始皇在途中生病了，但是否秦始皇就因此在途中一命呜呼，尚令人怀疑。有的学者把怀疑的目光投向了秦始皇身边的随从赵高。赵高是个宦官，他的父母都是秦国的罪人，一说是秦统一战争中灭赵时的俘虏。赵父受秦宫刑，母亲是官奴婢。赵母在秦宫中生下赵高兄弟几人，都是生而为奴。后来秦始皇听说赵高身强力壮，懂点“狱法”，提拔他作中车府令，是专管宫廷乘舆车与印信、墨书的宦官头儿。秦始皇还命令赵高教自己的小儿子胡亥学习法律。在秦始皇这次出巡中，自然少不了中车令的事务。而且后来赵高还“行符玺事”，即职掌传达皇帝命令和调兵的凭证“符”和“玺”。赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与赵高有关。秦始皇这次出巡，上卿蒙毅也在随行之列。蒙毅是蒙括的亲弟弟，为皇帝的亲信，可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅被遣？“还祷山川”。这可能是赵高的计谋。因蒙括当时正领兵三十万随公子扶苏驻防上郡，从秦始皇身边遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目；加上赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后因秦始皇赦免，赵高才恢复官爵，赵高对蒙毅恨之入骨，发誓要灭掉蒙氏一族。赵高遣走蒙毅，也为自己后来计谋的实施清掉了一个绊脚石。
秦始皇死后，赵高采取说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，就假造秦始皇诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝，指责蒙括为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的消息以后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。
秦始皇之死，实质上是一场宫廷政变，这场政变的导演者就是赵高。李斯、胡亥是随从，扶苏、蒙括、蒙毅都是政变的牺牲品。赵高的最终目的是要坐在皇帝的宝座上，而他不能像后来支配秦二世那样支配活的秦始皇。秦始皇第五次出巡途中病重，对他来说天赐良机，只有在秦始皇死后，他才能假传遗诏，一步一步实施他的计谋。秦始皇是病死还是被害，目前尚无定论，如果是被害，赵高又是如何使秦始皇致死的？这些都是历史上的缺页。所以，“沙丘疑案”是一个未解之谜。。
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