具核梭杆菌
具核梭杆菌(Fn，学名Fusobacterium nucleatum)，作为口腔微生物群落的一部分，在健康人群中的口腔中广泛存在，Fn通常不会在下消化道大量出现，因为胃酸和肠道微生物群落的竞争性生长限制了Fn的扩张。
但近年来的研究发现，Fn在结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)患者的肿瘤组织中异常富集，Fn的存在量与CRC患者的预后紧密相连——高Fn水平的患者往往面临更为严峻的预后。
探索具核梭杆菌与结直肠癌的关系，揭示具核梭杆菌在结直肠癌中的真正作用，或可为结直肠癌的治疗和预防提供更为清晰的指导，为结直肠癌患者提供更有效的治疗选择。
PART.1
具核梭杆菌：肠道的新访客
在健康状态下，口腔与肠道的微生物群落是截然不同的。但在疾病状态下，口腔的微生物可能通过唾液与肠道微生物群落发生交流。具核梭杆菌在健康个体的下消化道中罕见，然而，这种细菌在人类结直肠癌肿瘤中异常富集，并且与肿瘤的复发、转移和患者的不良预后密切相关。
结直肠癌的肿瘤表层普遍存在生物膜(黏膜)。这层膜包含了多种微生物，其中相当一部分含有侵入性、高度密集的具核梭杆菌簇。在CRC中富集的具核梭杆菌与疾病的复发、癌症的扩散(转移)和患者预后的不良紧密相关。
然而，究竟是哪些具核梭杆菌亚种对结直肠癌的生物学过程至关重要？结肠中异常细胞(肿瘤)的早期生长是否与具核梭杆菌的定植有关？特定细菌的代谢物是否介导了具核梭杆菌相关的结直肠癌促进作用？
PART.2
揭示结直肠癌中的微生物角色
在一项发表在《Nature》杂志上的研究中，题为“A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche”，科学家们对135株Fn菌株进行了全面的基因组分析，其中包括从51名结直肠癌(CRC)患者的肿瘤中分离出的55株。研究发现，肿瘤分离的菌株主要属于Fn的动物亚种(Fna)，在CRC患者的粪便样本中，Fna的检出率为29.2%，而在健康个体中仅为4.8%。
基因组分析揭示了Fna实际上由两个不同的谱系组成：Fna C1和Fna C2。这两个分支都定植于口腔，但仅有一个分支在肿瘤微环境中高度普遍。尽管Fna C1和Fna C2都与CRC有显著关联，但C2的效应大小大于C1。研究进一步发现，Fna C2是唯一在CRC患者粪便中与健康个体相比显著富集的Fn亚群，这表明Fna C2可能具有特定的生物学特性，使其在CRC肿瘤生态位中占据主导地位。
为了支持这一点，用Fna C2处理的小鼠显示出肠道腺瘤数量的增加和代谢物质的改变。对116位CRC患者的人类肿瘤组织的微生物组分析表明Fna C2的富集。与正常相邻组织相比，只有Fna C2在肿瘤中富集。这一发现还得到了对627位CRC患者和619位健康个体的粪便样本进行宏基因组分析的进一步支持。这些结果表明Fna C2推动了人类CRC中报告的Fn富集，并揭示了Fna C2适应CRC生态位的遗传基础。
具核梭杆菌在结直肠癌致癌中可能的分子机制已被初步探索：具核梭杆菌的毒力因子可激起致癌和炎症反应，形成肠道肿瘤发生的炎症环境。具核梭杆菌可以激活NF-κB途径，以上调促炎症细胞因子(环氧化酶2(COX-2)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-6、IL-8和IL-1β)的表达，并选择性地招募骨髓源性免疫细胞，从而构建免疫抑制微环境，促进肿瘤的发展。
PART.3
具核梭杆菌的潜在临床价值
1. 检测目标
具核梭杆菌的丰度与CRC患者的总生存率低之间存在明显的正相关关系。在CRC手术后，CRC患者体内高水平的具核梭杆菌同样与较差的预后有关。这些发现对于理解Fn在CRC中的作用至关重要。Fna C2的主导地位可能与其在肿瘤进展中的潜在作用有关，这为未来的研究提供了新的方向，可能会导致新的治疗方法的开发。
具核梭杆菌是CRC早期预警、早期诊断和预后预测的一个标志物。基于微生物组的生物标志物可被用作CRC的筛查和预后方法。作为传统有创结肠镜检查的替代方法，无创癌症生物标志物鉴定可以大大减少病人的不适感。粪便隐血试验(FOBT)是一种无创性的筛查方法，被广泛用于筛查CRC。在CRC患者和恶性肿瘤前期病变中一直发现明显的高粪便具核梭菌DNA水平。
基于抗体的新型检测方法可能更有利于CRC筛查。基于血清检测的免疫测定，如针对具核梭杆菌的IgA或IgG抗体，可能被用作CRC筛查工具。癌症患者的F. nucleatum IgA和IgG抗体水平高于匹配的对照组。
2. 治疗目标
具核梭杆菌靶向治疗已被验证为CRC的一种新的治疗策略。一些抗生素，如甲硝唑和β-内酰胺类药物，可以成为根除具核梭杆菌的有效方法。
除了抗生素，阿司匹林这种调节COX-2以抑制前列腺素生物合成的非甾体抗炎药(NSAID)也被证明可以预防和控制CRC，不仅是通过其化学预防作用，而且还通过减少CRC组织中的具核梭杆菌丰度。
通过靶向FomA，即具核梭杆菌的另一种介导粘附的外膜蛋白，有报道称口臭(halitosis)疫苗可以抑制细菌的共聚和生物膜的形成。然而，它是否会降低CRC的发病率尚不清楚。因此，需要进一步深入研究，以验证这些基于毒力的治疗方法在CRC中的临床价值。
鉴于噬菌体的精确选择性，基于噬菌体的方法被认为是一种有前途的新方法。噬菌体引导的伊立替康纳米颗粒，针对肿瘤定植的具核梭菌群，已被证明可以调节CRC的生长。
粪便菌群移植(FMT)是另一种选择，其功能是重塑肠道微环境。以前的研究表明，FMT在治疗艰难梭菌感染(CDI)方面可以获得很高的治愈率，特别是在复发和难治性疾病的患者中。因此，考虑到其疗效，FMT可能是一种有前途的治疗CRC的方法，尽管还需要进一步深入研究。
此外，其他一些策略，包括饮食干预、益生菌、益生元和后生元，也被证明在CRC治疗中通过靶向肠道细菌而具有前景。
具核梭杆菌具有从普通口腔细胞转化为致病细菌的能力，其方式是通过与其他微生物和人体细胞的互动。特别地，被肿瘤细胞吸引的核梭杆菌反而可能协助癌细胞重塑免疫抑制微环境，推动肿瘤发展。因此，它可能作为结肠直肠癌的诊断标志、预后指标及治疗目标。
最新的研究揭示，核梭杆菌的一个亚种Fna C2在CRC肿瘤微环境中占主导，这可能对未来临床应用有重大价值，因为它阐明了Fna C2在结直肠癌中的病理适应和遗传基础，对于制定针对CRC的新疗法具有深远影响。
【参考文献】
[1] Zepeda-Rivera M, Minot S S, Bouzek H, et al. A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche[J]. Nature, 2024: 1-9.
[2] Wang N, Fang J Y. Fusobacterium nucleatum, a key pathogenic factor and microbial biomarker for colorectal cancer[J]. Trends in Microbiology, 2023, 31(2): 159-172.
联系客服
