2019年3月，《国际癌症杂志》在线发表了美国夏威夷大学癌症中心、南加州大学凯克医学院预防医学系和诺里斯综合癌症中心Maryssa Shigesato教授团队的一篇论文。该研究是基于不同种族人群最大的队列研究（MEC）之一。分析发现，尽管睡眠时间与乳腺癌发病率不显著相关，但体重指数和睡眠时间的相互作用与乳腺癌发生风险相关。
研究发表在《国际癌症杂志》
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡第二位的原因。既往研究中关于褪黑素水平、睡眠持续时间和乳腺癌之间的关系，结果并不一致。我们在基于大规模人群的多种族队列研究中，研究了睡眠时间与体重指数（BMI）及乳腺癌风险之间的关系。研究期间，在入组的74481例具有患癌风险的女性中，确诊乳腺癌5790例。
虽然我们发现睡眠持续时间与乳腺癌风险之间没有显著的（正负）关联，但相比正常睡眠时间（7-8小时），较短睡眠时间（HR=1.03；95%CI: 0.97-1.09）和较长睡眠时间（HR=1.05；95%CI: 0.95-1.15）患乳腺癌的风险更高。按年龄、BMI、种族、激素受体状态分层的模型结果相似，但都没有表现出显著的相互作用效应。
当检查睡眠持续时间与BMI的相互作用时，与正常BMI正常睡眠组相比，苗条、超重和肥胖的风险评估在不同睡眠持续时间内情况相似（≤6小时、7-8小时、≥9小时）。睡眠正常苗条组的乳腺癌发病率较低（HR=0.66, 95%CI: 0.50-0.86），而睡眠较短的超重组、睡眠正常的超重组及所有肥胖女性乳腺癌发病率均升高。睡眠较短肥胖组、睡眠正常肥胖组、睡眠较长肥胖组的HR分别为1.35（95%CI: 1.20-1.53）、1.27（95%CI: 1.15-1.42）和1.46（95%CI: 1.21-1.76）。将来有必要进一步关注睡眠质量、昼夜节律变化、褪黑素参与乳腺癌病因学的可能性。
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乳腺癌是美国女性中最常见的癌症。2018年NCI的SEER数据库评估预测：未来30%新诊断的癌症和14%的女性癌症死亡将来自于乳腺癌。先前的多种族群体队列研究（MEC）发现：与白人和日裔美国人相比，夏威夷原住民患乳腺癌风险更高（RR=1.31），非洲裔美国人和拉丁裔人（美国出生及外国出生）则风险较低（RR=0.80, 0.74, 0.51）。
美国国家睡眠基金会建议26-64岁成人每天睡眠7-9小时，65岁以上成人每天睡眠7-8小时。与少数民族人群的其他研究一致，MEC的一篇报道发现夏威夷原住民和非洲裔美国人的睡眠时间比白人和日裔美国人短。该研究还描述了睡眠持续时间与全因死亡率和心脑血管疾病死亡率的U形关系。在女性中，与6-8小时睡眠的患者相比，≤5小时或≥9小时睡眠的患者，全因死亡率分别升高14%和22%。
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有学者假设褪黑素水平和睡眠行为与乳腺癌风险之间存在关联，但研究结果并不一致。有一些研究发现夜班工作与乳腺癌风险之间存在关联。目前许多关于睡眠持续时间与乳腺癌风险相关的证据是相互矛盾的，一些研究发现睡眠持续时间与乳腺癌之间存在关联，而其他研究却发现二者无关联。
2014年的一项Meta分析显示睡眠持续时间与乳腺癌无关。先前的研究还表明肿瘤的雌激素和孕激素受体状态可能影响这种关联。MEC中的一项分析报告表明，体重每增加5kg/m2 ，患乳腺癌的风险增加11%（HR=1.11；95% CI:1.07–1.15），这表明BMI可能影响睡眠持续时间与乳腺癌的联系。
一项对前瞻性研究的Meta分析发现，在女性中，短睡眠持续时间与肥胖显著相关（OR=1.25;95% CI:1.06-1.47），而长睡眠时间与肥胖无显著相关性（OR=1.11;95% CI:0.87–1.42）。本研究的目的是在一个大样本、种族多样化的队列中探索睡眠持续时间与乳腺癌发病率之间的关系，以及可能与肥胖的相互作用。潜在的假设是睡眠持续时间不合适，即超过或少于7-8小时具有较高的乳腺癌风险。
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研究人群：多种族群体队列研究（MEC）的入组人群包括白人、夏威夷原住民、在夏威夷招募的日裔美国人以及在加利福尼亚（主要在洛杉矶）招募的非裔美国人和拉丁裔人。招募方法的细节之前已描述。简而言之，使用驾驶执照来识别特定种族的姓氏和名字。
初步调查（用英语和西班牙语）为一份26页的自填式调查问卷，问卷内容涉及人口统计、人体测量以及生活方式（包括每天睡眠时间）。另一份问卷是包括五个民族饮食选择的有效饮食频率（食物出现率）问卷。
除了人口统计学特征，调查项目还包括身高、体重、年龄、教育程度、吸烟饮酒情况、体力活动、是否服药、医疗条件、家族史和生育史。体力活动用每日代谢量（METs）来概括，其根据久坐、中度、重度、剧烈活动的小时数计算。
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基线数据于1993-1996年收集，涉及215831名45-75岁的女性。排除不属于五个主要种族、既往诊断过乳腺癌和/或缺少必要信息的人群后，目前的分析共纳入74481名女性（图1）。该研究得到了夏威夷大学和南加州大学的机构审查委员会的批准。
图1 研究设计
公开数据：进入队列的睡眠数据来自以下问题：“在过去的一年，你平均每天睡多少小时（包括午睡）？”参与者回答选项为：≤5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或≥10小时。当前分析中，睡眠时间分三组（≤6小时、7-8小时、≥9小时）。
结果：由夏威夷癌症登记处、洛杉矶癌症监测局及加利福尼亚癌症登记处来确诊新发乳腺癌病例。所有的登记信息都是国家癌症中心监测、SEER数据库计划的一部分。通过定期检查夏威夷州、加利福尼亚州的生命记录以及国家死亡指数来核实死亡情况。
统计分析：通过睡眠时间计算几个基线特征（总随访时间、种族、教育程度、BMI）的频率测量和大小。评估乳腺癌确诊年龄、体力活动、咖啡因摄入量的样本均值和标准差。用T检验和卡方检验比较三个睡眠时间组的差异。
采用Cox比例风险回归分析，以年龄作为时间尺度，计算风险比和95%置信区间（CI）以检验乳腺癌发病率与睡眠时间之间的关联（7-8小时为对照组）。诊断乳腺癌的时间即为事件的发生时间。非乳腺癌病例的随访时间为死亡时间或截至2013年12月31日。
以下协变量（与乳腺癌相关的已知因素）也包括在评估模型内：BMI、种族、入组年龄、教育程度、吸烟状况、酒精摄入量、初潮年龄、第一次生产的年龄、孩子数目、更年期类型、乳腺癌家族史、咖啡因摄入量、总能量摄入量。
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通过对交叉积交互项的Wald统计量进行评估，并按种族、年龄、BMI、教育程度、ER/PR状态进行分层分析，来评估效果修正。采用Knol和VanderWeele的方法来评估睡眠时间和BMI之间的相互作用。在Cox回归模型中将睡眠时间分为三组（≤6小时、7-8小时、≥9小时），BMI分为四组，其中7-8小时睡眠时间和正常BMI为对照组。
在敏感性分析中，排除入组2年内诊断乳腺癌的病例，每个睡眠组均计算HR和95%CI。
对每个种族群体也分别进行了单独分析。所有分析均使用SAS 9.0版本（SAS Inc., Cary, NC, USA），p＜0.05被认为具有显著的统计学意义。
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总共1304338人年的随访期间，在该研究人群中发现了5790例（7.8%）乳腺癌病例。诊断乳腺癌时的平均年龄为68.4±9.3岁。种族分布上白人占26.5%、非洲裔美国人17.7%、夏威夷原住民7.7%、日裔美国人29.2%、拉丁裔人18.9%。平均的BMI为26.4±5.8kg/m2。睡眠时间为≤5小时、6小时、7小时、8小时、9小时和≥10小时的女性比例分别为9.7%、24.7%、32.2%、24.8%、6.6%和2.0%。超过一半（57%）的参与者睡眠时间是7-8小时，而长睡眠时间组不到10%（表1）。
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表1 不同睡眠时间组的人口统计学和乳腺癌相关特征，MEC，1993-2013
白人和拉丁裔睡眠持续时间较长，而日本裔美国人睡眠时间较短。受过高等教育、体力活动较多、吸烟、有乳腺癌家族史、咖啡因摄入量较高的女性睡眠时间常常较短，而饮酒、高BMI的女性睡眠时间往往较长。
调整后的HR表明，与7-8小时睡眠持续时间相比，较短睡眠持续时间（HR=1.03; 95% CI:0.97–1.09）或较长睡眠持续时间（HR=1.05; 95% CI:0.95–1.15）并未使乳腺癌风险增加（表2），虽然后者风险处于上升边缘。
当以7小时作为对照组时，较短睡眠时间（HR=1.04; 95%CI: 0.98–1.11）和较长睡眠时间（HR=1.06; 95% CI: 0.96–1.17）仍具有类似的相关性。在排除限度最小（n=99597）的最小调整模型（协变量：种族和BMI）中，较短睡眠时间（HR=0.96; 95% CI: 0.91–1.00）和较长睡眠时间（HR=0.99; 95% CI: 0.91–1.07）的风险估计的变化小于3%。
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表2 自我报告睡眠时间相关乳腺癌风险，MEC，1993-2013
在没有对ER/PR状态、年龄或BMI相互作用的变量作分层时，统计学差异是有显著意义的，但在分层模型中出现了很小的差异。针对种族的具体分析表明，日裔美国人和拉丁裔美国人遵循与整个人群相似的关联模式。同样的模式也出现在体重不足、正常和肥胖BMI组，以及ER+/PR+和ER/PR状态不一致的参与者中。仅在≥65岁女性中，睡眠持续时间较短的女性患乳腺癌的风险较低（HR=0.88, 95%CI:0.79–0.99）。
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对于苗条、超重、肥胖女性，睡眠7-8h与BMI的HR分别为0.66（95% CI: 0.50–0.86）、1.22 （95% CI: 1.12–1.33）、1.27 （95% CI: 1.15–1.42）（图2）。
与正常BMI睡眠7-8小时女性相比，超重短睡眠者患乳腺癌的风险高21% （HR=1.21, 95%CI:1.10–1.34），肥胖短睡眠者则高出35% （HR=1.35, 95%CI: 1.20–1.53 ）。与正常BMI正常睡眠组相比，肥胖长睡眠组女性的乳腺癌风险高出近50%（HR=1.46, 95%CI:1.21-1.76）。
不同睡眠组患乳腺癌的风险是相似的，这表明相比睡眠时间，BMI是更强的乳腺癌风险预测因子。不同种族之间的比较表明：日裔美国人的BMI状况比白人影响更大，而其他三个种群之间的关联均较弱。值得注意的是，在不同程度上BMI可预测拉丁裔人和非洲裔美国人的乳腺癌发病率。
敏感性分析排除了入组后两年内诊断乳腺癌的病例，较短睡眠持续时间（HR=1.03, 95%CI: 0.97–1.09）和较长睡眠持续时间（HR=1.04, 95%CI: 0.94–1.15）的HR并未影响结果。
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图2 睡眠时间和BMI对乳腺癌风险的影响
在这项以多种族人群为基础的大型队列研究中，睡眠时间与乳腺癌发病率无显著相关性。分层分析中，睡眠时间与乳腺癌发病率亦未发现存在关联，尽管长睡眠时间HR较高但未达到显著相关性。在不同BMI组、不同ER/PR状态组也是同样的结果。虽然种族间并无显著差异，但长睡眠时间组日裔美国人和拉丁裔美国人患乳腺癌风险较高。在联合BMI与睡眠时间的分析中，超重或肥胖的女性在所有睡眠时间组中患乳腺癌的风险均较高。
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在其他主要入组白人的大型、以人群为基础的前瞻性队列研究中，结果都表明睡眠时间与乳腺癌之间没有关联。然而，来自日本Ohsaki团队的一篇文章表明短睡眠时间的日裔美国人患乳腺癌风险较高（HR=1.62, 95%CI: 1.05–2.50），这与我们的研究结果并不一致（HR=1.04, 95%CI: 0.94-1.14）。
在主要为白人的NIH-AARP饮食与健康研究中，短睡眠时间的女性患乳腺癌风险较低（HR=0.84, 95%CI: 0.71–0.98），这与我们的结果也不同（HR=1.04，95%CI:0.92-1.18）。
一项针对中国女性的病例对照研究表明，睡眠时间短（OR=1.53，95% CI: 1.10-2.12）和睡眠时间长（OR=1.59，95% CI: 1.17-2.17）的女性患乳腺癌的几率更高，但是回顾性研究的设计可能可以解释这种结果的差异。
此外，与我们的研究结果相反，之前的研究结果表明，相较正常睡眠时间，ER+/PR+的短睡眠时间女性的乳腺癌风险显著降低。
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目前的研究是基于一个由五个不同的种族组成的、以人群为基础的大规模队列，具有较长的随访时间和足够的样本容量进行分层分析。乳腺癌的诊断是从高质量的癌症登记处获得的，不容易发生错误的分类偏倚。
MEC之前的一项研究报告显示，88%的女性在过去至少做过一次乳房x光检查，表明这一人群能够获得良好的医疗保健。另一个优势是在乳腺癌诊断前收集的睡眠时间信息，从而限制了回忆偏倚。广泛的协变量的可用性允许对许多与乳腺癌相关的已知风险因素进行调整。结合BMI的分析使得分离睡眠时间和肥胖之间可能的相互作用成为可能，肥胖是绝经后乳腺癌发病率的最强预测因素之一。
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我们研究的一个局限性是，睡眠时间和大多数其他协变量一样，都是在某个时间点上自行报告的，这可能并不能准确反映长期随访期间的睡眠时间。过高估计睡眠开始潜伏期的倾向，有证据表明睡眠时间不能有效估计睡眠效率，以及睡眠潜伏期、慢波睡眠和快速眼动（REM）睡眠时间，也是值得关注的问题。之前的研究表明与多导睡眠图相比，自我报告的睡眠持续时间可能会多出16-43分钟，所以多导睡眠图是未来研究中更客观地测量睡眠持续时间的方法之一。
我们也没有关于睡眠其他方面的量化信息，比如睡眠质量、午睡、退休前几年的夜班工作以及褪黑素水平。本次研究内容另一个局限性在于没有关于安眠药、皮质类固醇等可能影响睡眠的药物信息。关于较长睡眠组的研究对象很少，这会导致选择偏倚。
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紊乱有关。
在考虑BMI和其他乳腺癌发病率的重要预测因素后，我们的研究结果并不支持睡眠时间对乳腺癌发展的作用。但这并不排除睡眠质量、昼夜节律变化和褪黑素水平涉及乳腺癌病因学的可能性。
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