替勃龙用于激素替代治疗
摘要：替勃龙可以缓解绝经后妇女的更年期症状，可以有效防止骨质丢失，不引起子宫内膜增生，且不刺激乳房组织生长，不增加冠心病的危险。
关键词：替勃龙 更年期症状 激素替代治疗
课前问答：
替勃龙可以防止绝经后妇女骨质丢失，是吗？
A.是 B.不是
替勃龙及其代谢物对硫酸酯酶活性的影响具有组织选择性，对吗？
A.对 B.不对
替勃龙(商品名利维爱)是荷兰欧加农(Organon)公司在上世纪60年代研究生产的药物，最早用于治疗骨质疏松症。因其临床作用很快被批准作为激素替代治疗(HRT)药物，用于缓解妇女绝经后更年期症状。现已在80多个国家上市，并即将进入美国市场。
替勃龙可产生三种代谢产物，在体内不同部位产生不同激素效果。目前已经了解激素对绝经后妇女心血管系统、骨骼、乳房、子宫内膜、中枢神经系统(CNS)、绝经症状和性生活质量等方面的作用。
然而最近绝经后HRT的利弊有了新的争论，为此重点讨论替勃龙在激素替代治疗中的作用。
替勃龙的药理特性
替勃龙的有效活性成分是人工合成甾体7-甲基异炔诺酮，可代谢为3种有生物活性的代谢物：3α-OH代谢物和3β-OH代谢物，及△-4异构体。3个代谢产物对不同的激素受体具有不同的亲和力，羟基代谢物主要与雌激素受体(ER)结合，△-4异构体主要与孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR)结合。这可以解释替勃龙在体内不同组织中产生不同的作用。替勃龙对性激素受体的结合亲和力见表1。
表1 替勃龙对性激素受体的结合亲和力
| 雌激素受体（ER） | 孕激素受体(PR) | 雄激素受体(AR) |
雌二醇 | 100% | － | － |
孕激素 | － | 100% | － |
双氢睾酮 | － | － | 100% |
替勃龙 | 1.3% | 4.9% | 3.2% |
3a－OH代谢物 | 3.2% | － | － |
3b－OH代谢物 | 1.7% | － | － |
D－4异构体 | － | 12.9% | 39.2% |
替勃龙口服后迅速而完全并且广泛分布于全身各个组织，肝脏最高，肾脏次之，对肝肾功能未发现不良反应。主要代谢场所在肝脏和小肠。人体内7-甲基异炔诺酮的半衰期为45h，羟基代谢物(3α-OH代谢物和3β-OH代谢物)半衰期约为17-18h。进食不影响代谢，可在任何时候服用。
替勃龙有两种剂型1.25mg和2.5mg。个体内和个体间有显著的变异性（约30％－40％）。测定3β-OH代谢物与3β-OH代谢物的峰值和曲线下面积，两种剂量生物等值。但临床反应不同，影响了剂量选择。
对绝经症状的影响
潮热：对潮热的随机、双盲、安慰剂对照研究证明，替勃龙2.5mg/d可以有效控制潮热和出汗；而1.25mg/d需要较长时间才起效，持续潮热的发生频率较高。应用替勃龙治疗使用GnRH激动剂出现的潮热同样有效。
阴道干燥和性欲：替勃龙对阴道上皮和宫颈黏液有雌激素样作用。替勃龙2.5mg/d可缓解阴道干燥和性交疼痛。与安慰剂比较替勃龙组的性欲增加。替勃龙与雌激素和雌、孕激素替代治疗的前瞻性随机临床实验发现替勃龙提高性欲，反应可与雄激素治疗相比，特别是性幻想、性唤起及性高潮。可能的机理为△-4异构体与AR结合产生雄激素样作用，及增加血中游离睾酮水平。应用替勃龙时，血中性激素结合球蛋白(SHBG)明显降低约50％，这是由于△-4异构体对肝脏的雄激素样效应，总睾酮（结合与非结合）浓度减少，但游离（非结合）睾酮浓度增加。与雌激素形成鲜明对比的是，后者增加SHBG，降低总睾酮和游离睾酮水平。替勃龙无雄激素过多相关的痤疮与多毛等副反应。
替勃龙对精神改变：和对照组相比，应用利维爱10年的妇女手脚不灵活较少，轻度精神压力焦虑反应较少，事实记忆较好。但在事件的记忆力方面无差异，对待注意力和计划性方面并不表现得更差，总体来说，替勃龙对情绪的积极影响有限度。由于测量工具和定义的差异，在该领域作用难以取得一致。对认知的研究存在困难，因需要智力、年龄、职业、教育及精神状态（例如抑郁）等条件相当的治疗组和对照组。因此激素治疗对认知的影响文献上报告不一。使用评估工具的敏感性和适宜性使这一问题更为复杂。不仅是替勃龙，对所有影响CNS药物的治疗，都需要一个标准化的新的研究方法。
对脂代谢和心血管系统的影响
胆固醇：替勃龙治疗对脂质的变化是复杂的问题。短期研究表明，替勃龙2.5mg/d可使HDL水平降低20％，总胆固醇降低约10％，甘油三酯约20％，LDL水平轻度降低或无变化。替勃龙降低LDL的氧化，使小而致密的LDL（更容易动脉硬化的）发生转移，这都是对机体有利的。替勃龙降低HDL-C被内皮素和脂蛋白（α）减少及胰岛素敏感性增加抵消。长期研究发现，替勃龙治疗2年HDL未回到基线水平，3年后确实回到基线水平。有研究发现HDL的下降无统计学意义。随机实验显示，替勃龙2.5mg/d导致HDL的一个亚族显著减少(平均27%)，HDL的抗动脉硬化功能(胆固醇的逆转运及抑制LDL氧化)没有损伤。
C-反应蛋白(CRP)：替勃龙引起HDL和SHBG水平降低提示对肝脏有雄激素样作用。治疗后CRP增加约3-4倍，其变化类似标准HRT治疗。CRP增高是否对心脏结局有特异性?或者CRP是否是冠心病(CHD)的独立危险因子?CRP水平的升高和降低不一定增加或降低临床疾病的危险性。
心血管系统：替勃龙对心血管系统总的影响是中性的。长期随访（平均7.5年）发现，颈动脉内膜厚度与动脉硬化斑块数目均没有增加。曾有报告心肌梗死及心力衰竭与心脏植物神经系统的交感神经过分活跃有关，替勃龙降低血浆中游离脂肪酸的水平，导致心脏交感与副交感张力比率改变。替勃龙及其代谢物另一个有利的作用是对内皮细胞的直接作用，使内皮细胞－白细胞粘附分子减少。
患2型糖尿病老年妇女服用替勃龙2.5mg/d，血脂没有显著变化。有胰岛素抵抗的妇女对胰岛素敏感性增加。糖尿病患者绝经后替勃龙治疗是很有吸引力的选择。
尽管很多国家使用替勃龙已超过15年，尚无静脉血栓(VTE)危险增加的报道，但仍需进一步研究。替勃龙对凝血因子有益作用为降低纤维蛋白原、降低因子Ⅶ、降低纤溶酶原激活剂抑制因子–1(PAI-1)和降低组织纤溶酶原激活剂(tPA)；有害作用包括降低抗凝血酶和增加纤维素降解产物D-二聚体。总的作用是使纤溶和栓塞增加，但目前还是未知数，尚需要临床流行病学数据。
子宫内膜效应
替勃龙不会造成子宫内膜增生。子宫内膜细胞中含17β-OH甾体脱氢酶，药物在酶的作用下只代谢产生△-4异构体，它与PR和AR结合产生孕激素和雄激素样作用，抑制子宫内膜的增殖。长期(直到8年)研究中已记录这一保护作用。但也有个别内膜增生的报道(如150例妇女替勃龙 2.5mg/d 2年出现 4例)。对434例妇女5年随访发现有47例阴道出血，其中11例为子宫内膜息肉，2例为子宫肌瘤，2例为子宫内膜单纯增生，2例为子宫内膜原位癌。美国的试验中有3例子宫内膜癌，但研究发现妇女事先已存在癌症。在欧加农的数据库中，4269例参加Ⅲ期和Ⅳ临床试验的妇女，治疗组和安慰剂组分别有2例子宫内膜癌。
突破出血率和雌孕激素连续联合治疗相比，某些报道显示替勃龙发生率较低，闭经更迅速，90%的妇女在治疗6个月时闭经。较年长妇女中出血较少，2.5mg/d 与1.25mg/d差异不大。超声波测量出血和子宫内膜厚度之间无相关性。
子宫肌瘤妇女应用替勃龙治疗3年随访显示肌瘤未增大。反向添加治疗时可有效预防潮热和骨丢失，不影响肌瘤对GnRH激动剂的反应。
对乳腺的影响
绝经后HRT最令人关心的问题是乳腺癌。替勃龙在这方面令人鼓舞，甚至提出有预防作用的可能性。
乳腺是一个复杂的雌激素工厂。乳腺组织含有所有形成雌激素的酶(硫酸酯酶、芳香化酶、及17β-OH甾体脱氢酶)和将雌激素转化成硫酸化物的酶(硫酸转移酶)。硫酸雌酮的浓度高于血浆，癌性组织内甚至更高。乳腺肿瘤细胞中雌激素的主要合成途径，是通过雌酮硫酸酯酶将硫酸雌酮转变为雌酮。肿瘤组织中硫酸雌酮和雌二醇水平高于正常组织。重要的是雌激素活性的增加与组织ER状态无关。更为复杂的是雌二醇是硫酸雌酮的有力抑制剂，降低了其在乳腺癌细胞中的产生。
替勃龙及其代谢物在正常间质细胞和激素依赖的乳腺癌细胞中抑制了硫酸酯酶和17β-OH甾体脱氢酶，从而抑制了硫酸雌酮转变为雌二醇。替勃龙和3-OH代谢物增强硫酸转移酶的活性；替勃龙及其所有代谢物抑制17β-OH甾体脱氢酶。对乳腺的保护机制正是通过前述酶的作用：抑制硫酸酯酶和17β-OH甾体脱氢酶以及刺激硫酸转移酶而增加生物活性硫酸化物的产生。此外，正常乳腺细胞体外研究发现替勃龙增加细胞分化并刺激凋亡，作用很象孕激素和弱的雄激素。
替勃龙及其代谢物对硫酸酯酶活性的影响具有组织选择性，在乳腺细胞中强烈抑制硫酸酯酶作用是其特点，在内膜中为中度的抑制硫酸酯酶作用(造成抗雌激素作用)，在骨骼中则没有抑制作用(雌激素影响较大)。
绝经后HRT单纯雌激素使用者中约10%-20%乳腺造影图像密度增加，雌、孕激素使用者约20%-35%，治疗第一个月就可出现。替勃龙不增加乳房密度，发生乳房疼痛远少于雌激素治疗。对4537例妇女进行的替勃龙Ⅲ期和Ⅳ期临床实验发现，乳腺癌的发生率治疗组为1：59/1万妇女年，安慰剂组为3.15/1万妇女年；差异无统计学意义。
对骨骼的影响
替勃龙可以防止绝经后妇女骨质丢失。美国一项较大的剂量反应研究剂量从0.3mg/d 到2.5mg/d 发现1.25mg/d与2.5mg/d对骨骼的影响基本相同，均能使股骨颈骨量增加。对骨的有利作用归功于羟基代谢物与ER结合发挥作用。它可以防止GnRH激动剂引起的骨质丢失。骨密度(BMD)测量结果预测替勃龙治疗将会减少由于骨质疏松症引起的骨折发生率。对骨折的最终作用还有待于临床试验结果。
结论
替勃龙对绝大多数绝经后妇女均适用。临床上替勃龙改善绝经症状和雌激素一样有效。同时还改善性反应能力。内膜安全性和预防骨质丢失的能力与连续联合雌、孕激素方案相似，突破出血率低。对心血管系统的作用是既不增加也不减少CAD的危险性，但需要流行病学研究。替勃龙影响乳腺酶的活性以降低活性雌激素在乳腺组织内的浓度，不刺激乳腺细胞增生，不增加乳腺密度和乳房胀痛发生率。可能提供防止乳腺癌的作用，但也需要进行流行病学的研究。此外大量文献表明替勃龙临床表现非常积极。如与安慰剂相比替勃龙并不引起明显的体重增加。
现正进行的替勃龙重要临床试验：LIFT研究评估已有骨质疏松的绝经后妇女新的骨折发生率。OPAL研究直接针对骨骼和心血管系统两者。LIBERATE研究是乳腺癌复发率的研究；THEBES研究评估子宫内膜和乳腺的反应；QUEST研究比较替勃龙1.25mg和雷洛昔芬在已有骨质疏松妇女的治疗效果。
请综合替勃龙的药理作用、对绝经后妇女心血管系统、骨骼、乳房、
子宫内膜、绝经症状、情绪和性欲等方面的作用分析其作为激素替代治疗的优越性。
图１（正常增生的子宫内膜，中倍镜）：这是月经周期中正常增生的子宫内膜在显微镜下的表现。
周期中的增生期是可变的。在这个时期，带有柱形细胞的管状腺和周围浓密的间质在上次月经之后增生形成子宫内膜。
图２（子宫内膜增生，肉眼）：打开的子宫腔展示茂盛的增生的子宫内膜。
子宫内膜增生通常是由于雌激素作用的过分延长，往往能导致子宫出血（不规则的子宫出血），月经过多（月经期出血时间过分延长），或子宫出血过多。
图３（子宫内膜囊肿样增生，显微镜）：这是一个子宫内膜囊肿样增生，其中大量的子宫内膜异常增生，并且不再有正常的月经周期。
腺体变大，不典型的柱状细胞排列不规则。普通的子宫内膜增生能导致出血，但不认为是癌前病变。然而腺瘤的增生却是癌前病变。
图４（子宫内膜腺癌，中倍镜）：在左边是息肉中的子宫内膜腺癌，如果腺体的结构仍然可辨认的话，它是较好区分的。
与下面右边的包囊萎缩的子宫内膜相比，它具有染色过深和形态相似的细胞。
图５（子宫，平滑肌瘤，显微镜）：这是良性平滑肌瘤的镜下形态。正常的子宫肌层在左侧，
由于肿瘤是很好区分的，因此右侧的平滑肌瘤几乎没有什么不同。肿块内束状的平滑肌纤维交错排列。
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