血管紧张素转换酶抑制剂引起的血肌酐升高是否为需要注意的问题
背景
应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）减少肾素、血管紧张素、醛固酮的活性可以延缓糖尿病肾病及其它肾脏病的进展。许多以ACEI为基础的临床观察还证明：在开始治疗时，肾功能不全患者应用ACEI能更大限度地延缓肾功能的进展。然而，由于害怕血肌肝或血钾上升，许多医生不敢给肾功能不全的患者使用ACEI或血管紧张素11受体拮抗剂。
目的
应用ACEI或血管紧张素11受体拮抗剂开始轻度的肾小球滤过率（GFR）下降或血肌酐上升是否长期延缓肾功能不全者肾功能减退。
方法
我们对12个临床随机观察进行了回顾性研究。这些研究主要是评价应用ACEI或血管紧张素受体抬抗剂对肾功能不全患者肾功能进展的影响。其中6个研究是多中心、双盲和有安慰剂的临床对照的临床研究，其余6个为较小的随机研究，试验时间至少有2年随访观察肾功能的变化。研究的患者包括有或没有糖尿病或收缩性心力衰竭（systolic heart failure）。所有的研究平均随访时间为3年。对观察中随机应用ACEI（N=1102）的患者研究其GFR或血肌酐的变化。64％的患者（705／1102）有治疗6个月内和观察结束时的肾功能资料。
结果
多数临床观察发现治疗前已经存在肾功能不全的患者用药后可表现为GFR急性下降或血肌酐上升，或者二者均有。在随机应用ACEI的患者中，血肌酐≥124靘ol／（1.4mg/Dl）的患者与肾功能正常者相比，其肾脏病进展的危险下降了55％-75％。随机应用含ACEI的抗高血压药物治疗者，其治疗开始时肾功能不全的程度和以后肾功能年下降率呈负相关。
结论
ACEI治疗头两个月开始时的血肌酐上升（可达30％并在2个月内稳定）和长期保护肾功能密切相关。这一结论特别适用于血肌酐大于124mmol／L（1.4mg/dl）的患者。因此，只有在最初2个月血肌酐上升幅度超过30％或出现高钾血症，血钾超过5.6mmol／L时才考虑停用ACEI。
Arch lntern Med． 2000； 160：685-693
From the Rush University Hypertension/Clinical Research Center,Department of Preventive Medicine,Rush Presbyterian-St Luke,s Medical Center,Chicago,///(Dr.Bakris),and Division of Nephrology,Department of Medicine,University of Maryland Medical Center,Baltimore(Dr Weir).
（美国）国家联合委员会第六次报告（THE SIXTH REPORT of the joint National Committee, JNC VI）指出：糖尿病患者应将血压控制在130／85mmHg以内，而ACEI 作为降压方案中的一员特别有指征。[1]而且ACEI也是肾功能不全患者达到同样水平降压联合用药中的一个。然而，从（美国）第三次国家健康和营养调查Ⅲ（the Third NationaI Health and Nutrition Examination Survey II1，NHANESⅢ）发现：只有53％的高血压患者接受降压治疗，而其中只有一半患者的血压降至140/90mmHg以下[1]，据资料推测，合并高血压的糖尿病和肾功能不全患者中估计约3％-5％能够达到JNC-VI报告所建议的目标血压，即13O／85mmHg以内。达不到血压的原因有医生对药物治疗不感兴趣（漠视），害怕或无知，或患者顺应性差。[2]但是，达不到血压控制的目标则不能如以前观察到的降低心血管疾病的死亡率，而且还增加心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和肾脏病的死亡率。[1]
另一组需要将血压控制在130／85mmHg之内以延缓肾脏病进展速率的人群是非洲裔美国人。[3,4]在应用ACEI或血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂（ARB）开始治疗或血压适当降低以后，很多患者的血肌酐可一过性升高。血肌酐的升高往往导致医生不愿意继续治疗，因此也不能使血压维持适应目标值。所以部分患者就未能达到延缓肾功能进展的目的。
值得注意的是，在治疗心力衰竭和肾脏病的临床观察中发现ACEI能够降低心血管死亡率和延缓肾病进展。[5,19]然而，临床试验观察所采用的ACEI的平均剂量比实际上临床医生治疗同样患者所用的平均剂量高2.3倍。尽管这些临床试验结果，实际上仍应用小剂量，这种倾向在临床试验中未予解释，很可能反映对药物的安全性和耐受性的考虑，实践中采用低剂量ACEI很常见，低剂量的ACEI有可能不能提供临床观察所显示的肾脏保护作用。保护作用的减少一方面可能由于血压控制不满意，另一方面也可能是因为对血管紧张素转换酶（ACE）的抑制不足。
剂量使用不足的主要原因是因为情感因素(emotion-based)，而不是建立在"循证"（evidence-based）医学的基础上。医生往往想起随着剂量的增加，副作用也增加。对于旧的降压药物确实如此，但是对于ACEI和ARB则不然。特别需要指出的是ACEI引起的咳嗽和血管性水肿并非剂量依赖性的，况且应用ARB还没有观察到这些副作用。[15,20]临床上确实可以看到剂量相关的血肌酐和血钾变化，但这是预料之中的。这些ACEI相关的改变还可以作为诊断和治疗性指标。然而很多医生，包括肾脏病专科医生，都将血肌酐上升视为ACEI的禁忌症。
引起血肌酐急性上升最为常见的原因是随着对肾素-血管紧张素系统（RAS）的抑制，造成有效动脉血容量的下降。这主要是由于低灌注所致，低灌注多见于强力利尿造成的容量不足、心力衰竭时心输出量减少。或二者同时存在。21应用ACEI本已使肾小球内压下降，低灌注可以造成肾小球人球小动脉的压力下降从而进一步降低肾小球内压。因此，当低灌注和ACE抑制共存时，二者对肾功能不全和糖尿病时单个肾单位肾小球滤过率（GFR）代偿性升高具有协同效应。
发生这种肾脏血液动力学效应的主要原因之一是肾脏失去了对肾单位自主调节肾脏压力的能力。[22-24]结果，肾外血压和GFR直接相关，而且正常情况呈S形关系。这一点在本文中还将详细讨论。因此，不论应用何种降压药物，要达到推荐的更低的血压目标值，如在125／75mmHg以内，也会使血肌酐水平升高。[1]这对于长期血压较高者和肾功能不全者更是如此。[25]
最后，双侧肾动脉狭窄应用ACEI治疗也是引起血肌酐升高的原因之一。但发生的机会并不高，若发生应考虑患有广泛动脉粥样硬化性心血管疾病和吸烟者。血肌酐上升还可发生于下列患者：血容量不足正在恢复，但还没有达到稳定状态或血肌酐刚刚在数周叶诙复正常。急性血肌酐上升应考虑到下列因素：
·有效循环血容量不足（最常见）
·老年（大于65岁），有或无血脂异常
·基础血肌酐水平≥124靘ol／L（1.4mg／dL），有或无以下情况：（1）糖尿病；(2)心力衰竭；（3）长期高血压达180／110mmHg以上，而目前达到较低的血压目标值125/75mmHg。
对RAS系统的抑制也同时削弱了心、肾等器官对代谢和生理增加的反应。临床观察表明：轻度降低GFR或血肌酐升高可以显著地延缓肾脏病进展。在心血管系统相似的例子是心率与心血管事件之间的关系。资料显示：应用猓芴遄柚图两档托穆剩部梢约跎傩难苁录姆⑸省Ｒ虼耍颐侨衔谟τ肁CEI开始时有限度的血肌酐升高对于保护肾功能上是有益的。材料与方法
我们回顾性地研究了有关ACEI治疗与肾脏病进展的随机临床观察。入选条件如下： （1）随机研究，以ACEI治疗为基础或ACEI为其联合降压药物一部分；（2）至少随访2年；(3)多数参试者治疗开始时的肾功能较正常人丢失超过25％；（4）控制血压的目标值在140／90mmHg以内。
12项随机临床观察符合上述标准。其中6个为多中心、双盲和有安慰剂对照的研究，其余的为至少随访肾功能进展达2年的小型随机研究。所有研究分别对是否合并糖尿病或心力衰竭（systolic heart failure）的患者评价了肾脏病的进展。随访时间的均值±标准差是3.2±0.3年。对每个临床观察中随机应用或接受ACEI的患者（N＝1102）的血肌酐或GFR的变化进行研究。64％（705／1102）的患者具有治疗6个月内和治疗结束时的肾功能资料。
在每个临床观察中，对达到的血压值和肾功能变化的数据进行了评价。有6个月内和试验结束时的血肌酐数值者被采用，如没有血肌酐的数值则报道中采用的为GFR。本研究将总结血肌酐或GFR的变化趋势。此外，本研究还将总结观察开始时和结束时血钾的变化趋势并与肾功能变化进行比较评估。
结果
总体趋势
从所选的临床观察发现，肾功能不全患者在开始应用ACEI或ARB达压目标时，血肌酐可以有限度的升高，即比基础值升高30％以内。[1，8-19]，[25，26]而且若有血肌酐的升高，多发生在治疗的头2周（图1）。如患者水钠摄人正常，ACEI或ARB治疗引起的血肌酐升高将在2-4周内趋于稳定（图1）。如果在治疗的第一个月血压控制满意（足够低），却没观察到血肌酐的显著变化，随后再发生血肌酐急性上升的可能性不大。但三种情况属于例外：（1）加用利尿剂或利尿剂加量；（2）加用非甾体类抗炎药；（3）非利尿剂引起的血容量不足，如胃肠炎。
ACEI对肾脏病自然病程的影响
不论应用何种降压药物，血压控制在140／90mmHg以内肯定可以延缓肾脏病进展。[1]然而，许多临床观察还证实：如ACEI用于抗高血压的联合用药，还可以进一步延缓肾功能进展。[1,8-19，25]特别是对于糖尿病肾病。肾功能不全患者应用ACEI治疗对血肌酐和肾功能的影响详见表1。
在2个有代表性的，对糖尿病肾病的长期观察中证实：应用ACEI治疗开始时引起的GFR下降在停用ACEI后1个月内还可以恢复到基础GFR水平（无显著性差别）。[26,30]在Hansen等人的随访研究中，42例合并高血压的糖尿病患者应用ACEI平均达6年。其ACEI治疗组开始时明确GFR下降3％-9％。平均动脉压为105-109mmHg。但在ACEI治疗6年结束时，当ACEI停止后GFR平均在1个多月平均升高6.1％。该观察说明：长期应用ACEI引起的治疗开始时或持续存在的GFR下降是可逆的。我们也观察到糖尿病肾病患者应用ACEI(Lisinopril)治疗开始后1个月GFR下降了l％-9％（图2）30该研究平均动脉压为99-105mmHg。经过5年的ACEI治疗，患者停用ACEI而改用Clonidine控制血压。虽然血压控制在同一水平，在停ACEI一个月内GFR却恢复到基础水平（与ACEI治疗开始时没有显著性差别）（图2）。该研究进一步证实: ACEI可以造成GFR急性下降。这可明显延缓肾病进展速率。而且ACEI治疗开始时GFR的下降是可逆的，部分与系统动脉血压无关。
最近认为蛋白尿不仅是肾脏病进展的危险因素，还是肾脏病发生的原因之一。[8,31]最近的2个荟萃分析（meta-analyses）支持ACEI作为抗高血压药物的一员。因为ACEI可以减少蛋白尿，明显延缓肾病进展，特别是对于肾功能不全患者更为显著（图3）。[32,33]这些研究结果与其他临床应用ACEI治疗试验结果一起支持这个概念，达到降压目标，保护肾功能。[9-11，25]而且这个研究支持大量蛋白尿的患者应用ACEI可以获得更大益处（图3）。
RAS阻断的治疗指征（therapeutic index）
究竟肾功能不全到什么程度时ACEI或ARB将不再具有治疗指征（危险－收益比，risk-benefit ratio）从本回顾性研究所采用的随机临床试验中得到的资料显示：ACEI可以延缓糖尿病和非糖尿病患者的肾脏病进展，其作用多半是通过血压依赖和非血压依赖两条途径来实现的。而且该肾脏保护作用对己有肾功能不全的患者更为明显。然而，这些资料主要来自血肌酐达265靘ol／L（3mg/dL）的患者。这些患者肾功能已经丧失逾75％。对于GFR＜30ml／min的严重肾功能不全患者是否仍具有ACEI治疗指征及其对肾功能的影响目前没有定论。此外，不论血肌酐值的高低，只有在GFR＜30ml／min时肾衰竭的表现才能被通常实验室试验发现（图4）。甚至当血肌酐只有141靘ol／L(1.6mg/dL)时。GFR可低达30ml／min。但需引起注意的是，甚至GFR到了这个水平ACEI仍具有保护肾功能的作用。
[10,17-19,25]不论那一个临床试验都发现患者肾功能不全程度越严重则从ACEI治疗获得的肾病进展保护作用越多。这一点从卡托普利（Captopril）临床观察中可以得到进一步的证据，[11,12]血肌酐大于177靘ol／L(2.0mg／dL)的患者从ACEI治疗中获益最大。该研究将ACEI或安慰剂加入一个标准的抗高血压联合用药方案，患者血压被控制在140／90mmHg以内。结果发现，与安慰剂组相比，ACEI组血肌酐加倍的危险降低了74％，死亡、透析或移植的发生率危险降低了75％。[11,12]相反，如患者血肌酐为88.4靘o/L(1.0mg/dL)以内且应用ACEI将血压控制在同等水平，ACEI治疗只能将上述危险减少仅4％。
分别有7个临床观察对有肾功能不全的非糖尿病肾功能不全患者作了肾病自然史研究，其血肌酐值为133-265靘ol／L(1.5-3.0mg./dL（表1），患者随机应用含有ACEI或安慰剂的降止药物以控制血压。在AIPRI研究中，应用ACEI使血肌酐大于177靘ol／L (＞2.0mg／dL)的患者肾功能进展的危险降低了66％。而血肌酐小于177靘ol／L(＜2.0mg／dL＝者只能降低38％。[9,29]同样在REIN研究中，应用ACEI使血肌厮大于177靘ol／L（＞2.0mg／dL）和蛋白尿
*ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；MAP：平均动脉压；AIPRI（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency)：雷米普利（Ramipril）在肾病中的有效性研究；MDRD（Modification of Dietary Protein in Renal Disease）：肾脏病改良的饮食蛋白研究。
+在每一个临床观察中随机应用ACEI的患者数。在表中最后的3个临床观察中，虽然GFR在13-24ml/min的患者中很多人应用了ACEI，但他们不是随机分组的。他们是按照平均动脉压102-107mmHg和小于92mmHg随机分组的。
++GFR以毫升/分（ml/min）表示；Sc clear：肌酐清除率，单位为毫升/秒（ml/sec）；Cr：血肌酐，单位为靘ol/L。将肌酐清除率转换为ml/min须除以0.01667；将血肌酐转换为mg/dL须除以88.4。
这些数据由第4个月或4个月以内取得的GFR转换为每年GFR下降的速率。注意除[1]一个研究以外，所有研究在结束时其GFR下降的速度均有所减慢，特别是平均血压低于130/85mmHg的患者。
这些资料，再加上从以往其他临床观察中得到的数据均支持如下的概念： ACEI对血肌酐的急性效应犹如一条铃形的曲线。虽然在血肌酐正常时应用ACEI可以使GFR下降5％-20％，但血肌酐几无变化。但如果肾功能不全相对严重，则肾功能的储备和肾脏的自主调节能力丧失，这时应用ACEI则可以引起GFR大幅度急性下降，这在临床上已变得证据很清楚。
高钾血症
应用ACEI时发生高钾血症与几个因素有关。较为常见的原因有饮食摄人过多，如大量进食水果（特别是干果）、蔬菜和使用代盐；此外，醛固酮产生减少和同时应用非甾体类抗炎药和（或）GFR＜20ml／min时继发的钾清除率下降等也是常见的相关因素。
本研究所采用的临床观察及其它研究均发现：应用ACEI后的血钾升高限制了该类制剂在很多同时合并心脏或肾脏疾病患者中的应用。在一个普通内科对基础血钾大于5.1mmol／L的门诊随诊患者进行的一项病例对照研究对此进行了专门的观察。[35]该研究所应用的ACEI制剂包括双通道排泄制剂（福辛普利，fosinpril），和半衰期长的制剂（lisinopril）。结果发现只有194／1818（11％）的患者血钾有进一步升高。在此194人中。37人的血钾≥5 .6mmol／L，仅3人（1．5％）的血钾≥6．0mmol/L。预测高钾血症最为重要的因素是基础血肌酐≥144靘ol／L）。其它预测因素见图5。需注意的是1818个患者中只有15人（0．8％）因为高钾血症终止了ACEI治疗。
其它对糖尿病或非糖尿病性肾脏病患者[血肌酐133-265靘ol/L(1.5-3.0mg/dL)]的临床观察认为，应用ACEI降血压可以使血钾升高0.4-0.6mmol／L；而且这种血钾升高是自限性的。[9.10,12-15]在AIPRI研究，平均血钾升高0.5mmol／L。[9]服用盐酸贝那普利的患者仅5/300（1．7％）和应用安慰剂者3/283（1．0％）出现血钾≥6.0mmol／L。在REIN研究，终止治疗的166人中只有2人（l.2％）是因为高钾血症，而且1人应用ACE1，另1人使用安慰剂。10在卡托普利研究中，随机应用卡托普利的207人中，仅3例（1.4％）出现了血钾≥6.0mmol/L,而使用安慰剂的202人无1人达此值。[12,36]
综上所述，中-重度肾功能不全患者应用药物阻断RAS系统后发生高钾血症的危险非常低（＜2％。对心力衰竭患者进行的临床观察进一步支持该观点。最近对老年心衰患者比较了应用ACEI(如卡托普利)和ARB（科素亚1osartan potassium）之问发生功能性肾功能不全或高钾血症的危险性。15每组中发生功能性肾功能不全的发生率为10.5％。700多人中不足2％的患者需要停药。卡托普利组高钾血症（血清钾＞6.0mmol/L）的发生率仅为1.4％（5／370），而科素亚组则只有0.57％（2/352）。
其它应用ARB的小型随机研究也证实高钾血症的发生率较低。[37,38]这些研究在肾功能不全患者中评价了ACEI和ARB对钾平衡和RAS系统的影响；其中1个为交叉用药的研究，对同样的患者前后应用不问药物并进行比较。38该研究发现：应用最大剂量的ARB可使血钾平均升高0.05-0.3mmol/L；而ACEI则平均增加约是ARB的两倍。
评议
现有的临床证据提示：应用药物阻断肾功能不全患者的RAS系统是正确的。而且ACEI被JNC-VI指定对肾功能不全患者具有特殊适应症。1现己证实这些药物治疗上是有益的，特别是对于肾功能不全的患者[如血肌酐在133-265靘ol/L(1.5-3.0mg.dL)].
这类药物在晚期肾脏病患者用于联合降压治疗一个部分可能也具有非血压依赖性肾脏保护作用。此外，这类阻断RAS的药物还可用于诊断。例如，血肌酐上升超过25％提示有效动脉血容量不足和/或解剖上肾动脉血管病变。血钾升高提示钾摄人量增加或同时应用非甾体抗炎药或应用益替代品。这些临床情况能够也应得到治疗。
一旦血肌酐明显升高和肾脏储备丧失[年龄大于50岁正常体形，血肌酐265-309靘ol／L(3.0-3.5mg/dL)]ACEI治疗益处可能不会超过推荐单纯降压目标。因此对原有对肾功能不全患者快速降血压本身若不用ACEI也可以导致血肌酐水平的上升。这主要是因为血压下降时肾脏储备和自主调节能力丧失造成的。结果残余的有功能的肾单位由于没有足够的灌汪压不能维持GFR。[39,40]
己探讨了随ACEI治疗引起血肌酐升高的机制。使用ACEI或ARB抑制RAS系统可以导致大多数肾单位的肾小球内压可逆性降低。[22,41]然而，在己有肾功能不全者，只有少数有功能的肾单位，这些肾单位需要相对较高的肾小球内压以维持肾功能稳定。[39,40]如果此时RAS活性降低，有功能肾单位的肾小球内压则下降得更多。因此，血肌酐水平越高，有功能肾单位越少，则当RAS系统活性抑制时GFR下降就有可能越严重。然而，除非血压显著下降，如至少低于140/90mmHg,[34.42,43]不然肾功能的下降不一定反映为GFR的下降。此时GFR的改变依赖于肾脏保存的自主调节能力。如果自主调节丧失，GFR的变化与血压水平直接相关。[44]出现这种情况所达的血压下降幅度并不一致，还与已有的肾功能水平有关。
ACEI如何保护肾功能的另一个可能是其对"肾脏储备"的作用，ACEI可以减弱蛋白质负荷引起的肾血流量和GFR的升高。[45]这可能是这类抗高血压药物如何延缓肾功能慢性进展的另一个原因。蛋白质摄人增加时肾单位的一个反应是GFR升高这称之肾储备，因为存在尿素生成增加时肾脏会增加清除能力。GFR的增加是由于不同的氨基酸引起肾小球入球小动脉扩张所致。[45]很多研究人员发现，对高蛋白负荷的肾功能不全动物模型和人在应用ACEI可能减弱GFR的上升。[45-48]能减弱GFR上升的部分原因是血管紧张素Ⅱ的效应减弱，肾小球出球小动脉持续扩张所致，这样就抑制了肾单位对增高的尿素负荷的代偿机制。这一点同β阻滞剂抑制心脏对代谢负荷加大引起的心率加快反应的作用很类似。因此，从这些资料可以断定，这些抗高血压药物的器官保护作用与其减弱该器官对增加的工作负荷的反应是密切相关的。这个结论是基于这些制剂已经被证明可以降低心血管疾病的死亡率。[5-7]
ACEI对肾脏具有保护作用的一个简单表达方法是通过类似的心功能的药物保护作用，我们假设ACEI可以通过降低基础GFR来削弱某个肾单位最大排出代谢废物的能力。这就象应用庾柚图良跎倩⌒穆剩佣魅踉硕毙穆屎脱棺畲笙薅鹊厣撸ㄍ 6）。在二级预防的临床观察发现：通过最大限度减低心肌并改善冠脉血流，这些药物毫无疑问可以降低心脏的死亡率。[49]当庾柚图林瘟仆Ｖ故保穆屎托脑嘧鞴υ蛴衷黾印CEI也有可能以同样的方式降低单个肾单位的基础肾功能从而保存肾单位的功能。[9,10]从上述各个临床试验资料清楚支持这一概念（表1）。
随着应用时间的延长，ACEI还可以影响心、肾和血管的形态学。已知ACEI对于包括血管在内的不同器官有抗纤维生成的作用，因此能帮助保护器官的功能。[50-52]该效应是因为ACEI可以抑制不同细胞因子如转化生长因子 (TGF- )。胶原IV和其他。[51]所以，这些制剂很可能通过非降压机制对肾脏和血管疾病的进展提供额外的保护作用。从"恢复内皮细胞功能障碍的试验研究"（Trial on Reversing ENdoelial Dysfunction，TREND）[52],ACEI可以使内皮细胞功能恢复就是一个例子。
ACEI延缓糖尿病肾病进展的作用已经被证实并被JNCVI推荐用于糖尿病和肾功能不全。以糖尿病和其它肾脏病患者为对象的临床观察还发现：发生血肌酐升高并很快稳定，并不进一步恶化，而且这种降低GFR的作用是可逆的。因此，如ACEI治疗前血肌酐已经升高或血肌酐开始升高达30％并于2.3周内稳定，就可以长期应用。图7是肾功能不全患者应用ACEI的流程图。应注意如果患者应用ACEI4周或4周以上出现血肌酐慢性增长并超过基础值30%，则应按图7要求对患者进一步检查。特别是对患有严重肾脏病者。这样的肾功能下降幅度有可能进一步影响肾脏的其他代谢功能，例如维生素D代谢，促红素合成和酸碱平衡维持（图4）。因此，血磷升高或血钾水平大于5.6mmol/L应减少ACEI剂量，或将单通道换成双通道排泄的制剂（如：trandolapril或fosinopril），或者停用ACEI。这一点对符合纽约心脏病协会心力衰竭IV级的患者尤为重要。
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