威瑟灵（一）：月光社

　　　　　　　　　　　　      ·苦丁山·　　人会因为不同的疾病死亡。哪些疾病死人最多？不同的时代有不同的答案：在人类知道微生物能让人生病之前，微生物感染性疾病是主要死因。科赫和巴斯德发现微生物能导致大量人类疾病之后，人类改进了生活方式，大大减少了微生物感染机会，加上抗生素的发明，那以后在现代医学（“西医”）普及的国家里，感染性疾病不再是主要健康威胁。这个进步导致了人类寿命的延长，而长寿的直接结果就是有越来越多的人“有机会”患上老年性疾病，比如癌症和中风。于是这些老年性疾病成为今天人类的主要死因。　　但是有个病可以算是例外，就是心脏病。心脏病不论在古代还是现代都是人类主要死因之一。只不过人类学会对付微生物之前，心脏病常常跟微生物感染有关，比如链球菌感染导致免疫系统交叉反应，继而导致的风湿性心脏病。而感染性疾病控制下来的今天，心脏病就主要是因为动脉硬化了。　　现在的心脏病，主要是动脉硬化导致血管梗塞，这种情况一旦出问题，就是心肌梗死，所以容易导致猝死。　　以前的心脏病，比如风湿性心脏病，是个慢慢发展的过程。慢慢发展的结果就是心脏泵血能力逐渐降低，供血不足，结果就出现各种衰弱。那时候心脏病死人，往往不是猝死，而是因为这种供血不足导致的全身各种器官功能逐渐衰败，人就给耗死了。　　这种病，从希波克拉底时代开始，就一直没有靠得住的治疗方法（当然民间总是流传着各种“立见奇效”的古方，但是那些“奇效”的记载都是一些聊斋风格的小段子，读起来故事性强，用到病人身上却是肯定要失望的）。　　治疗心衰能有真正见效的药物，而且能有可靠的用药剂量和方法，是在一篇叫做《论洋地黄》的论文发表之后。　　写这篇论文的人叫做威廉·威瑟灵，是个英国人。　　1741年，咱这儿的乾隆6年，威瑟灵在英国什罗普郡的威灵顿出生。他是个独子。从这点看应该说他命大。因为那时候婴儿死亡率超过三分之一。当时保证血脉流传的唯一策略就是尽量多生孩子。通常生十个孩子能活五、六个。史书没说威瑟灵他爸妈一共生了多少个，但我们能肯定的就是他是有幸活到成年的那个。　　威瑟灵能写出那篇文章，跟他家世有关。他老爸本来就是个药师（apothecary）。他从17岁开始跟老爸学习做药师。这让他对当时的药物相当熟悉。而且，那时候英国的药师跟现在药房的药剂师不一样。那种药师有点像中国的医士，等级不如医生，但是在日常诊断治疗中，他们能做很多医生能做的事。老百姓如果没钱看医生，去看个药师也能解决很多问题。　　然后，威瑟灵有个舅舅是医生。舅舅看威瑟灵做药师很不错，有发展成医师的潜质，就鼓励他到医学院正式学医。于是威瑟灵21岁那年去苏格兰的爱丁堡医学院学医了。　　那时在英国学医没现在这么可怕。现在在欧美学医，8年能毕业算超天才。那时候学医，4年就可以毕业，所以威瑟灵25岁就开始行医。　　但是有个插曲必须提到。威瑟灵能发现洋地黄的治疗价值，主要不是因为他在医学院学过医。那时从医学院毕业的人可多了。但是别人没捕捉到这个机会。　　威瑟灵能捕捉这个机会，是因为他精通植物学。　　他精通植物学，是因为，他是一个多情种子。　　多情的对象叫做海莲娜·库克。　　海莲娜其实本来是来找威瑟灵瞧病的。但是显然海莲娜的人品有点啥东西能让威瑟灵来电。他就想追海莲娜。　　他听说海莲娜喜欢研究植物，给各种植物画插图。　　威瑟灵知道了海莲娜的这个爱好，就自告奋勇，收集各种植物来给海莲娜做标本。忙乎了四年之后，产生了两个结果。第一，海莲娜成了威瑟灵太太。第二，威瑟灵成了植物学大拿。　　这个“大拿”不是说他能在酒席上说出七、八种花的名字，或是在朋友圈里教人用什么神草壮阳。他做的不是猎奇，而是系统研究。系统研究的意思就是，四年之后，1776年，也就是美国闹独立的那一年，他把所有英国能找到的植物都编辑到一本书里出版了，按当时的习惯，这本书的名字特别长，叫做《大不列颠自然生长的植物分类全集》。　　这书是不是一个二把刀的拼凑之作？　　不是的。在当时，这本植物志是英文著作里的第一部完整的植物志。完整，说明了它的严谨。然后，第一部，也就是说威瑟灵没什么前人的著作做借鉴，啥都得靠自己写。就这样，这书仍然成了英国植物志的标杆。威瑟灵在世的时候，这本书四次再版，每次都有更多的增补。威瑟灵去世之后，他儿子继承这项工作，对书的内容继续增补。他儿子去世了，这部书仍不断再版，一直到一百年之后才有更好的著作取而代之。　　1776年这部书出版的时候，连生物分类学之父林奈都十分赞赏。那时林奈刚刚拟定他的那套科学分类方案不久，熟悉的人还不多。威瑟灵在植物学上属于半路出家而且基本上靠自学，却能准确运用了林奈分类法，在某些领域还对林奈分类法做了扩充。　　这部植物志让威瑟灵在国际上成为知名人物，瑞士皇室画家卡尔·布莱达专程到伯明翰威瑟灵家里，给威瑟灵画了那幅流传至今的肖像画（就是维基百科威瑟灵词条里的那幅）。　　一个当医生的，横里杀出来玩一把就写出个名动世界的植物志，如果那时有网络，应该就已经有很多人说他有才。但是威瑟灵本事还没打住。这些国际知名科学家，大都是一专多能，可能是因为没给什么考试制度或是升学率给榨干了脑汁吧，他们除了本行学问出色，还能有闲暇涉猎多个学科。威瑟灵也一样，除了医学和植物学，他还精通化学和矿物学。然后，似乎他还觉得时间有富余，业余时间还玩草地保龄球，吹笛子和风笛，参加读诗会，另外他还兼职编辑一本气象学杂志。　　对了，他还参加演出过莎士比亚戏剧。　　您如果觉得会吹笛子或是演出莎士比亚剧算不得什么经历，那么咱看看威瑟灵的另一个经历：他是月光社成员。　　月光社是啥？　　就是几个朋友约好了，每个月，最接近满月的那个星期天，大家到某个会员的家里聚会，喝茶聊天。　　（选满月天聚会是因为，晚上9点散会大家回家的时候，道路相对明亮。那时候还没有110，但是盗匪很多。摸黑走道风险太高。）　　您可能觉得这不稀罕。咱隔壁王大妈也常到朋友家聚会聊天。这都值得说？　　聚会聊天本身没啥特别。但是如果聚会的人有点特别，那么他们聊天的内容可能也就比较不一样。　　这个月光社，说起来可以跟晋初的竹林七贤做个类比。只不过月光社的人聚会的时候不是饮酒赋诗，而是喝茶谈科技。　　月光社会员都有谁呢？　　都是英国精英。　　精英这个词现在如今的天朝稍微有点馊，但是我这儿说月光社社员是精英，真不带贬义。要知道，威瑟灵生活的年代，不是寻常年代。人类历史进程有几个时候，是人才辈出的转折点时代。威瑟灵的时代就是这样的一个时代。那时发生过法国革命和美国革命，那时出现过一大批巨擘级别的名人，包括莫扎特，贝多芬，伏尔泰，富兰克林，潘恩，华盛顿，皮特（24岁任英国首相），拉瓦锡，林奈等等。威瑟灵是医生，那么我们看看医学界。那时的医学界知名人物有琴纳（发明牛痘接种），亨特（现代外科之父），帕雷（让外科从酷刑变成合乎人道的治疗技术）。　　在这样的大背景下，伯明翰出现月光社这样的精英会，并不让人觉得很意外。　　月光社前后有过几十个人（不过同时在社的从来没有超过14人），每个人都值得单独写一篇小传。当时牵引英国工业革命的科学课题，在月光社里都能找到对应的专家，包括电力，光学，天文学，机械，水力，化学，冶金，医学，地理，声学，热力学，玻璃制造，陶瓷制作，仪器制造。从这个内涵来看，“月光社”（Lunar society）这个名字其实有点太过风雅。但是这个不能怪月光社社员。实际上，“月光社”这名字本来就不是他们自己起的。他们从来没说过这个词。他们甚至都不认为自己是个什么组织。他们就是一帮懂科学知识的人，交了朋友就常常聚会而已。“月光社”这个名字，是后来人家看这帮人老这么聚会，听说谈话的内容还特别高端，城里的人十个倒有八个半听不懂他们说的是啥。大家觉得这么高端的一帮人，必然是个神秘组织。加上他们总在月圆时分聚会，于是就管他们叫做“月光社”了。其实就他们的活动内容来说，给他们叫个“科学研讨会”大概更能说明问题。如果他们身份感足够浓烈，也可以把自己叫做“伯明翰精英会所”。不过似乎这帮人的身份意识都有点逊，终究没能产生这么高尚的名字。　　咱是说威瑟灵的故事，那么月光社里别人的故事咱就不多说了，就简单提几个月光社成员的名字吧：英国大企业家马修·博尔顿（这人可以说是英国的卡耐基），英国陶圣维奇伍德，英国钢铁大王威尔金森，让蒸汽机成为真正的重工业引擎的瓦特，发现氧气的普利司特雷，英国名医爱拉斯姆斯·达尔文。另外，美国发明家本杰明·富兰克林也是访问会员。　　这个就是威瑟灵跻身其中的月光社。　　这个背景可以让我们对威瑟灵的才华有所了解。不过，威瑟灵加入月光社，是个被动事件，是人家把他拽进去的。　　威瑟灵的个性，后人是这么总结的：耐心，冷静，诚实，友善，略显保守。　　保守的人容易低调。威瑟灵就很低调，刚出道行医的时候根本没想过要闯荡江湖建立什么丰功伟业，更没想过加入月光社。他就是在自己家乡附近一个叫斯塔佛的小镇上找了个医院当医生。上任没多久就遇到海莲娜来找自己看病，然后就发生了那段浪漫故事。　　威瑟灵和海莲娜生了三个孩子。第一个女孩出生没几天就夭折了（在那时婴儿夭折很普遍，自己是医生也不能幸免）。第二第三个孩子活了下来。现在威瑟灵就有了一个新课题：养家。　　威瑟灵在斯塔佛这个小医院的年薪不到100英镑。这收入养活夫妻俩都吃力，添了两个孩子就更是入不敷出。　　也是他运气好，关键时候出现一个跳龙门的机会。　　机会来自伯明翰。伯明翰位于英国中部，是英国第二（仅次于伦敦）繁华的都市。1775年，伯明翰市医院出现一个空缺。知名医生威廉·斯莫尔去世了。　　（顺便说一句，这位斯莫尔也是月光社社员。）　　然后，伯明翰附近一个小城叫里奇菲尔德，城里有个医生叫爱拉斯姆斯·达尔文。您如果看他名字觉着眼熟的话您是对的，因为他有个孙子叫查尔斯·达尔文，就是写《物种起源》的那位。史书说爱拉斯姆斯给威瑟灵捎信，说伯明翰缺人呢，要不您到那儿当医生吧？　　爱拉斯姆斯怎么想到威瑟灵的？没看到记载。不过咱知道威瑟灵的舅舅就在里奇菲尔德当医生。有可能是威瑟灵到那儿看望舅舅。那时的里奇菲尔德，全城也就三千多人口，跟威瑟灵身份相当的就更没几个，走街上看到绅士打扮的人，估计认识不认识都会停下来唠个嗑。然后，爱拉斯姆斯跟威瑟灵都是医生，同行之间有机会的时候讨论一下疑难病案是常有的事。我猜想这两人大概就是这么认识的吧。或许聚会期间，威瑟灵在跟医学同行的交谈里展示了一些实力，结果伯明翰那家医院出现空缺的时候，爱拉斯姆斯就想到了威瑟灵。　　有趣的是，爱拉斯姆斯想到威瑟灵，并不仅仅是因为威瑟灵的医学功底。他同时看重的是威瑟灵广博的知识，包括哲学思考能力。他给威瑟灵的信里提到：“我觉得您的哲学品味会让您与博尔顿（月光社领袖）成为朋友。博尔顿和斯莫尔之间的友谊就是这样的一种类型。”◆　  　　        　　　　　胰岛素的诞生历程　　　　　　　　　　　　      ·苦丁山·　　（一）迷蒙 　　人干哪行都不算太难，唯独学做医生要难得多。为什么？因为人体里有很多器官很多组织，这些器官和组织各有自己的功能，然后这些功能又互相依赖互相影响。看到的症状是脚肿，病源却可能是心脏不能有力泵血。而心脏不能有力泵血，最初的起因或许仅仅因为年前的一次牙龈发炎。 　　这种极为综错复杂的关系，即使在当今，人类仍然未能全面了解。糖尿病就属于这种综错复杂的疾病之一。 　　糖尿病是人体对血糖的自动控制出了问题，而血糖出问题之后对全身器官都有损害，结果就是，糖尿病的症状可以出现在几乎所有的身体系统：血管，神经，骨骼，皮肤，眼睛，还有性功能。症状太宽泛，而且跨系统。这种病理上的模糊性，让以前的人们难以把那些四处开花的症状给统一起来，加以准确识别。　　据世界卫生组织2013年数据，目前全球有将近4亿糖尿病人。其中，一型糖尿病与遗传关系明显，与生活方式之类的后天因素关系不大。谁有那种糖尿病基因，就基本上注定要发病，而且多半是小时候就开始发病。但是二型糖尿病与后天因素关系就比较密切，尤其是肥胖。　　从古希腊一直到19世纪末，基本都没有资料能推测出糖尿病在历史上的发病率。而且，因为无药可用，当时一型糖病人的存活期只有一年左右。二型糖尿病人虽然能活八到十年，但后期的各种并发症也让病人的生活质量很差。 　　这种情况，到了1920年仍没有改观。因为，到那个时候为止，医学只能观察外在的生理现象，然后对这些现象做严格的测量，然后分析数据来寻找规律，推测现象后面的机理。这样的方法，效率不高，所以医学界对于糖尿病这样的代谢性疾病，破解的过程就很缓慢。　　（二）胰腺　　科学研究的重大突破之前，必然都有相关知识的逐步积累。这些知识积累，99%都是漫长而枯燥的基础研究。做基础研究的人，每个人都只能着眼于某个看似琐碎的细节。全世界的研究人员各自在不同的细节上做研究，通过期刊和学术交流新发现。等到某个领域的基础知识积累得足够多，这时候，如果有某个人，既掌握了所有这些相关知识，又具备犀利的领悟力和洞察力，又或许是机缘巧合，恰好看到一个最关键的事件发生，于是就能从相关知识里总结出一个重大原理。科学的发展，就是这样的一个过程：99%的枯燥研究，铺垫出那1%的重大突破。 　　糖尿病治疗方法的突破，最需要借助的一个知识积累，就是对其发病机理的认识。要知道糖尿病的机理，得先从胰腺说起。 　　胰腺是个非常低调的器官。它藏在胃后面，肝脏下面，紧贴着腹腔后壁，质软，颜色跟肌肉差不多。不是有经验的解剖专家，一般不会意识到这是一个独立的器官。古希腊的外科医生希罗菲勒斯（Herophilus）在公元前300年提到过这个器官。公元100年前后，古希腊解剖学家鲁福斯（Rufus of Ephesus）给它起了名字，叫做pancreas。鲁福斯虽然给胰腺起了名字，并不知道它有什么功能。 　　一千多年过去，显微镜出现了。1869年，德国医学博士生朗格罕（Paul Langerhans）出于好奇，把胰腺组织切片放在显微镜下研究，发现胰腺里的细胞有点奇怪。胰腺组织内零散分布着一些细胞团，明显跟那些胰腺主体细胞不一样。朗格罕认为这些细胞属于另一种不同的组织，但是他不知道这些组织有什么作用什么意义，只是看它们这么零散分布，就像海湾里的小岛，所以他就把这些细胞团叫做胰岛细胞。就是个外形的描述。 　　19世纪的时候，解剖学家们研究器官功能，用的方法是：把动物的某个器官切除，然后看它有什么异常表现，然后从这些表现里推测这个器官的功能。 　　通过这样的方法，在1920年代的时候，人们知道了胰腺对脂肪和蛋白质的消化有重要作用。胰腺分泌一种液体 (胰液) 从胰管进入十二指肠，能帮助分解脂肪和蛋白质。因为胰液能直接从胰导管往外流出来，人们就把这种功能叫做外分泌。　　1889年，德国医生明可斯基（Oskar Minkowski），意外发现了胰腺的另一个功能。他和另一个医生梅林（Joseph von Mering），在明可斯基的实验室里给一条狗切除了胰腺。等待狗从手术的冲击里基本恢复过来之后，明可斯基吩咐动物管理员训练这条狗在容器里便溺，这样就可以收集粪尿样本，分析消化功能。 　　下一天，明可斯基回到实验室的时候，发现实验室地板上有好几滩狗尿。明可斯基对管理员说你怎么不把狗看好，让它到处撒尿？管理员说我一直按惯例带它出去撒尿，可是这条狗不知道怎么了，尿特别的多，不停的撒，都来不及带出去它就撒了。 　　明可斯基头脑极为犀利，立刻注意到这事不同寻常：大量排尿，这不是糖尿病的表现吗？他立即给狗查尿糖，果然发现尿糖显著增高。明可斯基知识广博，知道糖尿病的病理学说一直凌乱。有人说是大脑或是肝脏功能异常导致，有人说是肌肉溶解导致，但是都没有证据。现在这个发现，很可能是揭示糖尿病机制的关键。 　　他继续切除好几条狗的胰腺，都能重复结果，血糖和尿糖都明显增高。而且，继续观察几天之后，狗的呼吸会出现特殊的“酮症味道”，这说明狗出现了酮症酸中毒，接着狗陷入昏迷，三周之后，狗死于酸中毒。这些都是糖尿病的典型症状。为了严格证明，后来他还切除了很多其他动物的胰腺，大到猪，小到青蛙，都能造成糖尿病。 　　这是历史上首次有确凿的证据，证明糖尿病的根源在于胰腺。没有胰腺，糖分不能代谢，就会在血液里堆积，这就是糖尿病。　　（三）胰岛细胞　　知道了明可斯基的这个发现之后，人们忽然想到了多年前朗格罕发现的那些胰岛细胞。很可能这些胰岛细胞就是胰腺的内分泌细胞。如果是这样，那么，糖尿病病人的胰岛细胞应该能观察到一些改变？ 　　1901年，美国病理学家欧佩（Eugene Lindsay Opie）为死亡的糖尿病人做病理解剖，果然发现，病人的胰岛细胞有玻璃样退行性变，就是说，细胞结构退化成一种半透明的结构。这种结构破坏了的细胞，通常也就失去了它们原有的功能。就是说，这些胰岛细胞是很重要的一些细胞团。这件事很有意义，证明胰岛细胞是控制糖代谢的关键。　　现在我们知道，胰岛细胞负责分泌胰岛素。血液里糖分增加的时候，比如吃饭之后，胰岛细胞就及时作出反应，分泌出适量的胰岛素，让糖分能进入细胞。糖分进入细胞之后，被作为能量，或者转化为其他物质，参与身体组织的建设工作，或者转化成糖原，储存在肝脏里。 　　如果血糖不是增加而是降低（比如肚子饿的时候），胰岛细胞就会减少胰岛素的分泌，然后启动胰高血糖素（胰腺分泌的另一种激素）把肝脏里的糖原转化成葡萄糖，为身体提供应急能量。　　当时是个医学知识新旧交替的时代。知识更新快的医生们意识到：或许可以寻找胰腺提取物。 　　什么叫提取物？就是把胰腺研磨成碎片，用溶液浸泡，然后把这种溶液滤除杂质，希望剩下的液体里含有胰腺调节血糖的那种活性物质。这样的提取液，可以不走口服的渠道，而是另辟蹊径，比如走肌肉注射的渠道，这就能避开胃肠道对蛋白成分的分解作用。 　　从1906年起，已经有些人尝试提取动物胰腺的活性物质了。但都因为毒性反应（发热）太大，没有试图用于人类。文献只提到这些胰腺的提取液“不能用于人类”。　　为什么这些实验结果都没能有足够的说服力，以至于都没能进入临床实验阶段？当时流行的一种解释，认为可能是胰腺的“自我消化”现象导致胰岛素被破坏了，所以提取不成功。 　　什么叫自我消化？是这样：胰腺有外分泌的胰液，作用是分解蛋白质。然后，我们也知道，胰岛素就是一种蛋白质。那么，把胰腺碾碎，从里面提取活性物质的时候，很可能胰腺里的胰液就把胰岛素给分解破坏了。 　　那么，能把分泌胰岛素的那些细胞单独分离出来吗？ 　　在哺乳动物身上，胰岛细胞跟胰腺的其他细胞（腺泡细胞）的关系，可以这么理解：您舀一斤白面，然后抓一把胡椒粉，把胡椒粉混进白面里，加水揉成面团。把胰岛细胞从胰腺里分离出来的难度，就相当于从这个面团里把胡椒粉给抠出来。 　　简单一句话：做不到。 　　（四）班廷的出现 　　提取胰腺活性物质的关键是：面对这种混合液，如何能在胰岛素被分解破坏之前就提取出来？　　有个人确实是这么想的。 这个人叫做班廷。弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）。　　历史上，科学领域的重大成果，通常都是基于前人的发现，比如达尔文、牛顿，都不是白手起家一蹴而就。在他们做出重大发现之前，已经有类似观念出现，达尔文或是牛顿只不过是提供了最完整最系统的表述。班廷不是这样。　　班廷是一个潦倒的外科年轻医生，其资质最多只能算平庸。他在医学院毕业后在加拿大二线城市里开了个外科诊所，开业半年，门可罗雀。1920年秋天，班廷29岁，在打算开始他的胰岛素提取工程的时候，没有任何实验室研究的经验。他当时只是个刚出校门不久的无名医生。 　　读者如果不是学医的，可能对这句话背后的含义还不是特别明了。那么解释两句：医学这个很特殊的学科，分两个领域：基础研究和临床实践。“研究人员”负责前者，他们在实验室里做机理的研究；“医生”负责后者，他们给病人看病。严格地说，这实际上是两个不同的领域。　　1916年班廷毕业之后，他到多伦多儿童医院进修一年的外科，本来是希望能在这个医院谋求一个职位，但是没被录用。于是1920年6月离开多伦多，去到安省，跟父亲借钱开了个私人外科诊所。一个月下来，班廷总共只有4加元收入。后来的几个月也好不了多少，一个月大约50加元，连吃饭的钱都凑不齐。班廷只好到安大略大学找了个兼职，给一年级学生讲生理学。 　　那个年代，现代医学还处于新旧知识换代时期。1920年，关于胰腺的功能，医学界已经比较了解了。讨论胰腺功能的文献，自然也免不了会提到糖尿病。虽然知道胰岛细胞的内分泌是血糖代谢的关键，但是没法提取胰岛细胞里的活性物质。原因可能是，当碾碎胰腺的时候，胰液的蛋白质分解功能破坏了这种活性物质。 　　班廷天份不算高，但他是个非常认真的人，每次讲课之前他都要到图书馆查资料，看教科书和专著，连相关的期刊最新文章都要浏览一遍。这个星期，他要讲的是生理学里面的胰腺功能，于是就借来一堆书籍和杂志，熬夜备课。 　　班廷开始看期刊。这是一份临床外科期刊，里面有一篇外科医生巴伦（Moses Barron）的文章。说的是，他最近给一个病人做手术，发现一个很特别的胰腺导管结石，这个结石完全堵塞了胰腺导管，结果导致胰腺的腺泡细胞（胰腺的主体细胞，负责胰液外分泌）坏死。有意思的是，虽然腺泡细胞坏死了，但是胰岛细胞没事。因为，虽然胰腺外观显著萎缩，但是检查病人的血糖完全正常。 　　作为对现有知识的复习，巴伦指出，1901年一个生理学家索伯鲁（Sobolew）结扎了很多种动物的胰腺导管，得到的结果相同，都是胰腺腺泡细胞坏死，胰岛细胞却保持完好，那些实验动物的血糖和尿糖都没有增高。这跟自己在病人身上观察到的情况类似。这进一步证实了胰腺里的胰岛细胞是控制血糖关键因素的说法。 　　班廷读完巴伦的文章，隐约觉得有个什么想法在大脑的某个角落里转圈，但是一时理不清思路，一直到上床了还是觉得这事放不下，辗转睡不着。半夜两点钟，班廷忽然觉得知道自己在想什么了。他爬起来匆匆在一张纸头上写下几句话： 糖尿病：结扎狗胰腺导管。让狗存活，等待腺泡细胞坏死，剩下胰岛细胞。尝试分离胰岛细胞的内分泌，用来降低尿糖。　　这一天是1920年10月31日。 所有关于班廷的传记，都把这一天作为“班廷产生那个伟大念头的日子”。 　　班廷这几句话，意思就是：如果人为的结扎狗的胰腺导管，能导致腺泡细胞坏死，于是胰腺不再产生胰液，但是胰腺里面的胰岛细胞没坏死。从这样的胰腺里寻找那种控制血糖的物质，应该就很有希望，因为现在没有胰液来破坏这种物质了。 　　班廷觉得这个想法很合情合理，需要有机会尝试。班廷的这个结扎胰腺导管分离活性物质的想法，不能在诊所里做，必须有个实验室，有分析设备才能做。 　　他跑去找安大略大学的生理系的米勒教授，说我有这么个想法，你觉得我们能在你的实验室试试看吗？米勒教授沉吟有顷，说：我建议你去一趟多伦多，找多伦多大学的麦克劳德教授谈谈。 　　麦克劳德何许人也？ 　　此公全名约翰·詹姆斯·理查德·麦克劳德（John James Rickard Macleod），碳水化合物代谢专家，出版过糖尿病专著，他是当时加拿大糖尿病研究的头牌专家。　　班廷于1920年11月8日拜访了麦克劳德。班廷还没把计划说完，麦克劳德就已经对班廷的底子有了清楚的判断。因为，凡事就怕面对行家。 　　班廷有热情，有毅力，但是天分不算高，没有做基础研究的训练。麦克劳德很快就看出来，班廷对胰腺功能和胰岛细胞活性物质提取技术的了解，仅限于这个星期里匆忙阅读的教科书。就这个水平。　　麦克劳德知道，班廷说的这种实验，最近这几十年里，已经有几十个专家做过四百多次尝试，有几千篇论文发表。而班廷显然一篇这样的专题论文都没看过――他只看到巴伦那一篇文章，就忽然产生了这个大胆念头，试图从无数倒下的前辈们的身上跨过去，再次做同样的研究。 　　除了对具体的胰腺生理不熟悉，班廷的一般资质也欠缺。他只有一个医学本科学位（1920年代加拿大的医科专业还是五年制，本科学位），不是博士，甚至不是硕士，没有实验室研究经验――实验室工作通常都是硕士博士生的例行培训工作。 　　麦克劳德知道，如果让这样一个人来做他自己提议的这个实验，他能拿起第一个试管之前，需要有人先给他做很多指导和训练。 　　班廷成名之后曾经发表评论说，如果他当时知道前人有那些失败的研究，他可能根本不敢迈出第一步。对班廷来说，事情或许真是这样。要不是他当时的无知，他不会有这样的狂想。如果没这个狂想，他就不会来找麦克劳德。他不来找麦克劳德，就不会有后面这一系列故事，不会有那个让全球为之喜颤的发现。　　（五）有希望的开端 　　班廷对实验室研究方法几乎一无所知，但是更让人惊叹的是，麦克劳德居然让步了。班廷第三次拜访麦克劳德，提出请求之后，麦克劳德同意在来年（1921年）的暑假里，把自己的实验室借给班廷，让他试试他的那个想法。 　　麦克劳德为什么会有这种让步？他自己从来没有公开解释原因。因为以往有很多的失败尝试，麦克劳德并不怎么看好班廷实验的前景。所以，他同意让班廷借用实验室尝试想法之后，对班廷补充了道“即使实验结果是失败的也没关系。失败的实验也有证伪价值”。　　麦克劳德虽然同意借给班廷实验室，甚至无偿提供10条实验狗，但是麦克劳德知道班廷不懂实验室研究方法，那就必须给他提供一个能帮他起步的助手。 　　麦克劳德叫来个正在读4年级的研究助理，查尔斯·贝斯特（Charles Best），要他在暑假期间轮班帮助班廷先生做一个动物实验。贝斯特是多伦多大学四年级生，主修生物化学。之前，贝斯特曾经在麦克劳德的实验室协助做过的一个项目在动物身上诱发糖尿病。贝斯特对于测定动物血糖经验很丰富，足可以当班廷的师傅。 　　看来，麦克劳德召来贝斯特给班廷做助手（实际上也是做技术指导），确实考虑问题还是很周详的。事实上，以班廷那样的科研实力，如果没有资深科学家的引领，他根本不可能有后来的成就。 　　班廷是5月17日开始在麦克劳德的实验室工作的。麦克劳德在6月15日启程到苏格兰休假三个月。在那之前，有将近一个月，麦克劳德一直在指导安排班廷的工作，包括制定实验计划和实施方案，还亲自给班廷做了一次解剖示范，教班廷如何给狗做胰腺切除术――班廷学的是给人做手术，那跟给动物做手术不是一回事。比如，麦克劳德告诉班廷，给狗做胰腺切除，不是一次就全部切除，而是需要分两步走。麦克劳德还告诉班廷，胰腺取出之后，要立即冷冻处理。这个细节非常重要。虽然麦克劳德当时并不明确知道这种处理对后来的胰岛素保护很有意义，但是职业本能让他做了这个非常正确的指导。 　　班廷得到了一展抱负的机会，开始干活，但是事情比他所预期的要困难得多。这个实验，必须给狗做很精细的胰腺结扎手术（让胰腺腺泡细胞坏死）和胰腺切除手术（诱导糖尿病症状），也必须做实验室操作，比如活性物质的提取和血糖的测定。班廷没想到的是，他一上来就连续遇到手术失败，好几条狗都死于术后失血或是感染。 　　班廷需要磨练，不仅是磨练实验室分析技术，也需要磨练做动物手术的技术。本来麦克劳德预计整个暑假里班廷会用掉10条狗，所以他启程之前给班廷安排了10条狗。没想到班廷在头两个星期就用掉了所有10条，其中7条死于手术失败，没能做任何实验。 　　从第八条狗开始，班廷慢慢掌握了手术技巧，能成功结扎胰腺导管了。这之后就是等待胰腺萎缩。根据以往的研究结果，这需要大约一个半月。7月底，他们把一条结扎了胰腺导管的狗拿上手术台，重新剖开肚子，果然看到了萎缩的胰腺。他们取出萎缩的胰腺，冷冻，磨碎，用氯化钠溶液浸泡之后过滤，这就是胰岛细胞的提取液。这个时候，另外两只切除胰腺诱导糖尿病的狗也准备好了。　　7月30日上午，要给切除了胰腺，已经出现糖尿病症状的狗做实验了。这种实验必须有前后对比。他们先给狗测量血糖，此时的血糖浓度是0.2%。给狗静脉注射4毫升的提取液，一个小时之后血糖下降到0.12%。 　　在班廷他们保存的资料里，这个是最早的“胰腺提取物能够降低血糖”的有效证据。效果不算特别明显，但是血糖确实降低了。 　　测量完毕，他们再次给狗注射提取液，过一小时之后再测血糖，这次的数值是0.11%。跟0.12%比，这么微弱的降低没有临床意义。要知道，这条狗被切除了胰腺，而且，到这个时候，第一次注射液的作用应该已经过去，如果第二次注射没作用，它的血糖是应该重新升高的。 　　班廷和贝斯特都认为这个结果不错，值得把实验继续下去。 　　（六）渐入佳境 　　这个时候，班廷离开家已经三个月。班廷没什么积蓄。接下来怎么办？回去重新开业，还是继续在多伦多做实验？ 　　这个实验没工资，而且，谁也不敢肯定这样的实验能有最终结果。如果没有结果，班廷还是需要回去靠诊所谋生。但是班廷不打算退后。他学术天份或许不高，但是他性格坚忍。他破釜沉舟，卖掉了房子和家具，彻底放弃了开业行医，一心一意做这个提取实验。 　　9月初，班廷给麦克劳德写信报告了目前的实验结果。初次尝试基础研究的班廷，对取得的这些结果很觉得兴奋。麦克劳德有多年研究经验，他告诫班廷，不要急躁，要继续重复实验，积累证据，证据越多越好。必须把所有原始数据都好好保留，因为前人做过很多类似的实验，有很多类似的结果，但是最后因为数据有薄弱环节，经不起质疑。一个新成果，必须积累“强有力的证据”，才能无法被推翻。 　　麦9月21日返回多伦多。查看了班廷他们的实验记录。这下他自己都吃惊了，难以相信这个自己不看好的实验，竟然在两个多月里有这么多看起来很有希望的结果。 　　作为老练的科学家，他仔细查问数据的可靠程度，然后安排了更多的挑战性质的实验，为的是排除所有可能的假阳性（假阳性：科研术语，指本来无效，由于其他因素干扰，造成貌似有效的结果）。比如，会不会是注射提取液的时候，注入的溶液稀释了狗的血液，于是造成血糖浓度下降？要排除这种可能，就必须用同样分量但是不含提取液的生理盐水给实验狗注射，然后测血糖，看是不是也有血糖下降的现象。同时他要求从不同角度试图证伪这个实验结果，比如尝试用其他器官的提取液做实验，看看是不是确实只有胰腺提取液才能降低血糖。 　　在班廷看来，麦克劳德有点吹毛求疵。班廷甚至有点怀疑麦克劳德是因为看不起自己的低学历，所以故意刁难。 　　其实，麦克劳德的这些要求，是一个严肃的科学家必须有的态度。做科学研究，正确的心态不是迎合自己，搜集对自己有利的证据，而是要反复用多角度的实验结果来证明自己的这个理论是错的。当你把能想到的验证方法的都用完了，还不能证明这个理论是错的，这时候你才可以大叫一声“我找到了！” 　　班廷研究经验不足，且有浮躁，麦克劳德要求他和贝斯特重复实验，这让他觉得有点厌倦。他试图说服麦克劳德让他尝试别的治疗糖尿病的方法，比如给狗做胰腺移植。麦克劳德告诫班廷，科学研究的过程很枯燥，但要让结果可靠，就必须严格检验。所以麦克劳德坚持让他们俩继续重复实验，强化证据。　　这期间，麦克劳德对提取方法也提供了很具体的改进意见。他检查实验数据之后注意到，各次提取出来的制剂，性能不稳定。降糖作用时强时弱。他怀疑造成这种不稳定的因素是温度。为了解决这个问题，麦克劳德建议改用乙醇做提取溶剂。乙醇在很低温度就能快速挥发，这就可以避免高温破坏。然后，麦克劳德给班廷他们示范了一种技术，用温热空气从乙醇提取液的上面吹过去，这能大大加速提取液的浓缩过程。 　　能想到的证伪方法都做过之后，麦克劳德又建议让班廷和贝斯特做持久实验，看看靠提取液能让切除胰腺的狗存活多久。这也是很有远见的做法。有些药物，疗效似乎不错，但是有慢性的器官损害。所以需要持续用药一段时间，才能发现这样的远期损害。　　尽管麦克劳德的要求很苛刻，但班廷他们的实验结果越来越肯定，现在他们已经摸索出一套方法，能相当可靠的重复得到那种降糖效果。到现在，连麦克劳德都觉得，这种胰腺提取物，进入临床，用在人类身上的可能性越来越高。这是个令人鼓舞的进展，但是这也带来一个很严峻的问题：产量。 　　他们现在的“生产”方法是这样的：结扎动物胰腺导管，等待一个半月，然后从部分坏死的胰腺里提取活性物质。这样的慢节奏生产方法，肯定不能批量生产。不能批量生产的药物，是没有临床意义的。 　　必须另找办法，能大量生产这种提取液的办法。　　（七）化学专家　　12月，他们抱着姑妄一试的心态，到屠宰场讨来几个成年牛只的完整胰腺，用来制作提取液，然后静脉注射给切除了胰腺的狗，结果：3个小时里，狗的血糖从0.46%降至0.18%。这比班廷和贝斯特第一次尝试的那回效果还好！ 　　这就是说，他们其实不需要结扎动物胰腺，和等待几个星期。他们完全可以直接到屠宰场收集成年牛的胰腺。在加拿大，动物内脏都是作为垃圾抛弃的，所以屠宰场有的是免费索取的胰腺。知道这一点，材料来源就不再是个问题。对于临床应用，这真的是个非常重大的突破。 　　到这时，麦克劳德意识到，多年来流传的那个“自我消化”假设并不成立。他们的实验结果说明，胰蛋白酶不会破坏胰岛细胞的内分泌物质。只要提取方法正确，没有萎缩的胰腺里也可以提取有效的活性物质。 　　当时麦克劳德并不知道这里面的机理。今天我们知道，这个现象的原理在于：胰蛋白酶从腺泡细胞里刚刚分泌出来的时候，并没有消化蛋白质的能力。为了防止这种酶把胰腺自己也消化掉（胰腺组织的主要成分也是蛋白质），保护机制是：刚刚从腺泡细胞里分泌出来的是胰蛋白酶原，它需要进入小肠之后，与小肠里肠肽酶的物质相遇，才会被激活成为胰蛋白酶。 　　所以，早先班廷忙乎的那些结扎工作，其实是多余的。 　　现在胰腺提取液的疗效已经肯定。材料来源有了保障，那么批量生产也具备可行性。麦克劳德决定增加人手。他把实验室所有资源都调过来加入胰岛素研究。因为意识到这个实验不再是一个友情客串节目，麦克劳德跟学校提出申请，让班廷成为多伦多大学的临时雇员，月薪250加元，还给他补发了前面那几个月的工资。而且，他给研究组增加了一个非常重要的成员：生物化学专家詹姆斯·克里普（James Collip）。 　　克里普是几千公里之外的阿尔伯塔大学的教授，但是1921年他刚好在多伦多。他本来打算跟麦克劳德合作研究一个项目。但是麦克劳德一见到克里普，忽然就有了个想法。 　　到目前为止，研究组的胰腺活性物质提取工作算是相当肯定，大部分时候，提取液确实能让实验动物的血糖降低。现在最大问题就是提取液的不良反应。给实验狗注射提取液，虽然确实能降糖，但也频繁伴随发热反应，或是注射部位的肿胀溃烂，甚至发生败血症死亡。这就无法进入临床用于人体。 　　麦克劳德也应该有过深入的思考，导致实验动物发热或者出现“脓疡”的，并不一定是持续性的。可能导致发热的原因就是提取的制剂里有杂质。要剔除杂质，需要有精深的生物化学知识。而这个克里普，正好是生物化学专家。 　　克里普做过别的腺体分泌物的提取工作，熟悉这些技术，他接受了邀请，1921年12月12日，克里普正式加盟。他是化学家出身，不是临床医学出身，所以克里普参与这个项目之后，很快就开始怀疑这个研究里一直在奉行的一个步骤：人工制造糖尿病动物。 　　班廷他们的实验研究目的是用提取物治疗糖尿病，那实验当然需要在有糖尿病的动物身上做。 　　克里普是化学家，他的视角是化学反应。在他看来，实验目的是要证明这种提取物能降低血糖。至于实验动物有没有糖尿病，这很重要吗？难道说，如果这个动物没有糖尿病，这个提取物就不能降低它的血糖？所以，开始工作没多久，他就试着跳过那个步骤，不用预先诱发糖尿病的动物，而是用正常的动物。这样，他很快就发现：即使是正常动物，胰腺提取液也能有效降低它们的血糖。 　　这个发现很有意义。麦克劳德查看了克里普的实验结果，认同了他的观点：只要能降低血糖，就证明了这种提取液的生物活性。那个准备糖尿病动物的环节，其实是多余的。有了这个发现，检验提取液效果的速度就进一步提高了。 　　然而，克里普的更重要的贡献是改进提炼方法，提高了制剂的纯度和稳定性。 因为，他是化学家。 　　（八）确凿的疗效 　　克里普知道做生物成分的提取，是要找出里面有用的东西，同时得去掉没用的东西。胰腺碾碎了，泡溶液里了，这是初级提取液。这里面东西有脂肪、水、盐份、各种有机质，当然也有治疗糖尿病的活性物质，就是我们后来叫做胰岛素的那种活性物质。胰岛素是一种蛋白质。但是初级提取液里还有别的蛋白质。可是胰岛素跟那些杂质混一块，怎么能分离出来？ 　　脂肪和盐比较容易分离。脂肪不溶于乙醇。盐比重大。这些都可以用离心技术和洗涤来去除。这个技术，麦克劳德和贝斯特都知道。蛋白质的分离就要困难得多。 　　克里普懂化学，他知道不同的蛋白质，只溶解于不同浓度的乙醇。然后，在不同的酸碱度下，它们的溶解程度也不一样。要想把胰岛素跟别的东西分离开来，需要寻找最适合的乙醇浓度，和最适合的酸碱度。　　克里普系统分析之后，发现不同的蛋白质，在不同浓度的乙醇溶液的沉降最快，而胰岛素需要在浓度很高的乙醇里才开始沉降。所以他找到的方法是：逐步增加乙醇浓度，这样，在不同的阶段，会有不同的杂质蛋白质沉降，但胰岛素一直处于溶解状态。随着乙醇浓度逐步增高，就能让越来越多的杂质蛋白沉底，留在溶液里的就只有胰岛素。不过，乙醇浓度不能超过90%。如果超过这个浓度，那就连胰岛素本身也开始沉降。这就是克里普要找的阈值。 　　找到这个阈值就好办了。先逐步增加乙醇浓度，但是不超过阈值，这样就能让绝大部分蛋白质杂质沉降。还能在提取液里溶解着的，几乎是纯净的胰岛素。把沉降的杂质去掉，剩下的乙醇溶液，再给它进一步提高浓度，结果就是胰岛素本身也开始沉降。现在把沉降下来的物质收集，干燥，这就是固体的胰岛素。需要注射的时候，把这种胰岛素粉末加入生理盐水里就可以了。 　　这样开发出来的制剂，纯度比以前高很多。克里普用他提纯的制剂在狗身上做效果检验，然后就发现，他的制剂不但能降低血糖，甚至能消除酮尿。 　　酮尿是重症糖尿病典型症状之一。糖尿病人不能有效利用血糖，就只能分解体内的脂肪来产生能量。分解脂肪会产生大量酮酸，于是让病人出现呕吐，脱水，深慢呼吸（库斯莫呼吸），意识模糊，昏迷，最后死亡。糖尿病人急性死亡的主要原因就是酮症酸中毒。如果高血糖能有效控制，身体不再需要分解脂肪产生热量，也就不再产生酮酸。 　　克里普提纯的制剂能迅速恢复实验狗对糖分的利用能力，所以用他的制剂给诱导出糖尿病的狗注射之后，狗不再需要分解脂肪获得能量，尿液里的酮酸就消失了。 　　克里普的发现，为提取液能有效控制血糖又提供了一个证据。他的高纯度提取液，还有一个更重要的优点，虽然麦克劳德他们目前还没充分意识到这个优点的重要意义：高纯度的制剂，给实验动物注射的时候，发热和局部的“脓疡”都大大减轻甚至完全不会出现。 　　如果没有这个优点，研究组的所有努力，就会在最后关头迈不过“临床检验”这个坎。之所以不能进入临床，就是因为不良反应太重，出于安全考虑，这样的制剂不能冒险用于人类。 　　克里普提纯的制剂能有效降糖，已经毫无疑问。可麦克劳德还是不放心，还想有更切实的证据，证明血糖下降确实能治疗糖尿病。在那个年代，即使是麦克劳德这样的专家，也觉得有这种可能：胰腺提取液能降低血糖，但是未必能消除糖尿病的种种症状。 　　不过，他对糖尿病有深入研究，知道糖尿病人的生理变化之一是，他们的肝脏不能够把血糖转化成糖原存储起来。如果能证明，注射他们的这种胰腺提取液之后，不仅仅是血糖下降，肝脏的这种转换糖原的能力也恢复了，那就可以很有把握地说，这种提取液确实可以治疗糖尿病。 　　克里普自告奋勇做这个研究。12月22日克里普果然发现，给狗注射了这种提取液之后，狗的肝脏里出现了大量的糖原。 　　这是有力证据，说明提取液不仅仅是降糖，也确实能让被糖尿病破坏的生理功能得到恢复。麦克劳德邀请克里普加盟，实在是明智之举。　　提取液的降糖效果越来越确定，发热和“脓疡”之类的不良反应也很少发生了。大家已经在讨论如何实施临床检验，就是直接在病人身上检验提取液的治疗效果。可是这个时候，班廷却出现了严重的心理危机。他觉得自己被麦克劳德排斥在实质性工作之外，仅仅是在做一点粗糙的提取工作。风头全都被麦克劳德和克里普抢走了。 　　其实，麦克劳德对班廷没有任何的排挤意图。他对研究工作的安排，显然是从工作质量的角度考虑问题。只不过，班廷自身的资质，跟这个研究需要的实力，确实有相当明显的差距，而这就造成了他面对的这些阴影。 　　随着项目的深入，麦克劳德让克里普做主要的提取工作。这本来是个合理安排。要想让研究结果可靠，毕竟还是应该让最懂技术的人做最关键的工作。但是班廷现在陷入了一个微妙的处境。他觉得麦克劳德是刻意要冷落自己，试图攫取自己的功劳。为了捍卫权益，他很固执地对麦克劳德坚持说，提取液的临床试验，必须由自己来做。 　　一个药物研究，必须用到临床，能在病人身上有疗效，才算是有意义。班廷的想法是：自己不能在分析提纯阶段扮演主角，至少要在临床试用阶段扮演主角。这样就还能让世人看到，我班廷在这个项目里，不是跑龙套的人物。 　　可是，临床试验准备在多伦多总医院（多伦多大学教学医院）进行。多伦多总医院的内科主任格雷厄姆（Duncan Graham），已经决定让本医院的临床医生做这个实验。而且，他们准备用的是克里普制作的试剂。 　　其实，格雷厄姆的决定，绝不是针对班廷。班廷是医生，但他不是内科医生，更没有糖尿病治疗经验。而且，从法律上说，他目前没有行医，也就不具备在病人身上做实验的资格。格雷厄姆的决定，只是遵守行医规范而已。 　　至于决定用克里普提取的制剂，显然也是出于科学考虑。克里普提取的制剂，纯度比班廷的要高得多。选用更高纯度的制剂，是对病人负责。这不仅是为了疗效，也是为了安全。 　　但是此刻的班廷处于心理危机中，无法客观面对这些决定。他态度激烈的跟麦克劳德要求自己亲自做临床试验。 　　麦克劳德最终做了个让步。让班廷亲自给病人试用是不可能的，法律不允许。但是作为折中，麦克劳德同意用班廷和贝斯特提取的制剂做临床试验。 　　首次临床试用的时间是1922年1月11日，试用对象是在一个14岁男孩，名叫里奥纳多·汤普森。 　　上午10点半，班廷制作的提取液取来了。按照当时现场人士的描述，这份提取液“浑浊，淡褐色，沉淀物很多，加热之后大部分能溶解”。 　　这样的制剂，显然不如克里普的纯正。 　　多伦多医院的执行医生给汤普森注射了15毫升这样的提取液。注射之后血糖从0.44%降到0.32%，尿糖从91.5克降到84克。尿酮强阳性。 　　这样的血糖尿糖下降，幅度太弱，不足以缓解症状。而尿酮强阳性是重症糖尿病的指标。 　　翻译成大白话，意思就是：本次用药无效。 　　倒是病人一侧臀部的注射区出现了溃疡。那是因为提取液杂质太多导致的。 　　这样的结果实在不满意，没有理由继续用药。 　　班廷后来一直没有对这次用药失败发表过评论，虽然这是他再三坚持才争取到的权益，就是用他制备的制剂做首次临床尝试。 　　（十一）最后的成功 　　面对现实，麦克劳德没再坚持用班廷的制剂。1922年1月23日，多伦多总医院用克里普提纯的制剂给汤普森继续治疗。这次效果非常好，注射之后血糖立刻恢复正常，尿酮消失，尿糖也几乎完全消失。原来半昏迷的里奥纳多，现在开始有了活力，能说笑，能下床走动。 　　此后每天给药，都是一针打下去即刻见效。 　　多伦多总医院医生们极其振奋。都是圈内人，他们知道，人类探索几千年，从来没有任何药物能这么立竿见影的降低糖尿病人的血糖——直到今天。 　　这就是说，从这以后，糖尿病可能有药可以治疗了！ 　　接下来的一个月里，多伦多总医院继续用克里普提纯的制剂给另外6个病人接受治疗，包括后来多次给国际专家做示范病人的美国女孩伊丽莎白·休斯，结果都非常肯定。 　　这以后的用药，就不再是证明疗效，而是探索这种制剂用药之后的人体反应，建立精确的临床使用准则——降血糖并不是降得越多越好。胰岛素使用过量，能导致低血糖休克，这是会致命的。 　　临床效果充分证实了，用药的生理规律和安全性也明确了，麦克劳德小组写了一篇论文，总结了迄今所有研究结果，论文里首次给他们的提纯制剂起了个名字，一个现在我们都很熟悉了的名字：胰岛素（insulin）。 　　1922年5月3日，美国糖尿病协会在华盛顿特区召开学术年会，麦克劳德代表小组在会上宣读了他们的论文。论文念完之后，参加会议的人全场起立，长时间鼓掌致敬。 　　美国糖尿病协会成立20年，这是第一次出现这种全场起立鼓掌的情景。 　　因为，这些人都是糖尿病专家，都知道这个发现对于人类有多重要。 　　从1921年5月17日班廷和贝斯特在多伦多的实验室开始他们的研究工作，到1922年5月3日麦克劳德代表小组宣读论文，时间是一年差两个星期。 　　1923年1月23日，班廷、克里普和贝斯特共同申请了一个糖尿病提取方法的专利，然后他们以每人1美元的象征性价格转卖给多伦多大学管理委员会。 　　他们申请专利，不是为了创收，而是要保护胰岛素的质量。如果没有专利保护，这种胰腺提取，看起来貌似技术要求很低，会有很多人仿制，甚至可能有人在自家厨房里仿制，这就可能有严重的活性差异，还可能带有各种杂质。这是很危险的。 　　专利的保护，限定只有合格药厂才可以生产，这就保证了胰岛素的纯度和效力。 　　消息不胫而走，各地的糖尿病人纷纷涌来要求治疗。麦克劳德小组全力以赴，尽快地制作胰岛素。但他们毕竟只是研究机构的学者，不是制药厂。即使他们购买了一些大型设备，在实验室地下室里开设了制作车间，他们能制作出来的胰岛素，仍然无法满足越来越大的市场需要。 　　大家终于意识到，这必须找专业厂家，有能力批量生产的厂家。 　　在华盛顿开会时，美国著名制药公司艾丽·莉莉公司就曾经主动跟麦克劳德接洽，试图合作。麦克劳德当时没有表态。麦克劳德是学者不是商人。那个时候，他完全没时间考虑市场问题。他仍然沉浸在科学新发现的兴奋里。 　　现在，面对市场需要，他们或许可以不着急。反正有专利保护，那么他们可以按自己的能力来生产。产量供不应求，那病人就排队好了。排到的就拿药。排不到的，那我也没办法。我总不能把我辛辛苦苦发现的秘方白白给人吧？ 　　民间郎中或许可以这么想。但是麦克劳德不是民间郎中。他是科学家。所以，他不会这么做，虽然他知道这么做他可以发大财。 　　他让克里普和贝斯特去跟艾丽公司签了合约，允许艾丽公司做商业开发。 　　艾丽公司能成为业界翘楚，不是忽悠出来的。他们确实有实力。艾丽公司的首席化学家乔治·沃尔顿（George Walden）拿到制作方法之后，很快就做了下一个改进。 　　早先，麦克劳德小组注意到，有些批次的制剂会有效力衰减问题。刚生产出来时似乎正常，但是货运到医院之后，效力严重衰减，有时候只剩下10%，但他们一直没找到原因。 　　沃尔顿经过探索，发现原因在于酸碱度。如果酸碱度不当，胰岛素会逐渐沉降，效力于是下降。 　　这本来是个缺陷，但沃尔顿以他的职业视角，立刻发现这个缺陷可以转化为技术。因为，沉降下来的的胰岛素纯度比原来更高，效力远胜之前任何批次。于是他不是试图避免导致沉降的酸碱度，而是用这个酸碱度诱导沉降，然后再收集沉降下来的胰岛素。这样，他制作出来的胰岛素，纯度和稳定性比原来高10-100倍。 　　而以艾丽公司的设备实力，批量生产当然不是问题。 　　从那以后，每年有成千上万的糖尿病人得到了有效治疗。 　　胰岛素制剂研制出来之后，有一个貌似悖论的现象，如果被居心阴暗的人注意到，或许会用来攻击“西医”：班廷他们开发出胰岛素提取方法，让人类有了治疗糖尿病的特效药。可是从那以后，全球糖尿病人的人数不是减少了，而是增加了。 　　当然，这不是因为胰岛素在忽悠人，而是因为，没有胰岛素治疗的日子里，糖尿病人很快就会死亡。所以能进入统计数字的人有限。胰岛素制剂的出现，让绝大多数糖尿病人可以安享天年，所以记录在案的糖尿病人数反而逐年增加。 　　后来，随着工业发展，人民生活越来越富足，体重超标的人越来越多，于是患上二型糖尿病的人也越来越多，自然又为这个数字进一步添砖加瓦了。 　　1923年10月23日，卡罗琳研究院决定，班廷和麦克劳德因为“发现胰岛素”，共同获得医学和生理学诺贝尔奖。 　　从麦克劳德在华盛顿特区宣读论文，到诺贝尔委员会决定给予这个奖项，时间是一年零五个月。 　　一个医药成果出现不到两年就得到诺贝尔奖，这是历史上第一次。这当然不是因为麦克劳德或是班廷给诺奖委员会送礼了，而是因为，在当时，糖尿病对人类的威胁，不亚于如今癌症对人类的威胁。而胰岛素一出来，它对糖尿病的疗效，并不需要依赖主观症状的描述。别的不说，单单血糖测定就可以很明确的证实它的疗效。而血糖控制之后其他病理现象的改善，也大都有客观指标可以衡量。 　　最重要的是，这个发现，能解救的人实在是太多了。 　　让这个喜事蒙上一层阴影的是，当班廷听说麦克劳德跟自己共同获奖的时候，勃然大怒，对所有人说他拒绝接受诺贝尔奖。 　　班廷是个好人，但好人的情商未必就高。相对卑微的出身，和相对薄弱的科研实力，在班廷心底酿造了太强的防御心态。这种防御心态，让他面对“权势人物”的时候，本能的就产生抵触和猜疑。他对“大教授”麦克劳德那种病态的的仇恨，其实跟他这种防御心态有着密切关系。 　　学校当局只好给他谈政治谈情操，提醒他：你是历史上第一个获诺贝尔奖的加拿大人。你的获奖是科学界的骄傲。如果你因为个人意见不同而拒绝接受，大家会有什么感受？现代科研需要整个国际社会的密切合作。你这样任性，可能会让国际人士对加拿大科学界形成负面的看法，那就可能影响今后的科研合作。 　　还好，班廷虽然容易冲动，倒还没有走到极端。他同意接受奖项，但是当时就对所有人宣告，要把奖金跟贝斯特平分。 　　麦克劳德听到这个消息的时候，正在在从英国回加拿大的船上。抵达蒙特利尔之后他立刻给克里普发了一封电报，请克里普跟自己分享一半奖金。克里普接受了。 　　麦克劳德从来没有正面回应班廷对他的各种抨击。他尽量回避媒体采访，唯一的一次接受采访，他对胰岛素的发现只说了一句话：“这个成果是集体努力的结果。 ”　　撇开情绪去看事实，这话其实很中肯。 　　（十二）来去匆匆的辉光 　　我们现在可以复习一下早先说的班廷成功的四个元素了。 　　正确的时间：血糖测定技术有重大改进，只需要0.2毫升血就可以准确测定血糖。这个技术进步的意义，我们前面有过说明。 　　正确的地点：多伦多大学有麦克劳德。麦克劳德对胰腺功能有深入研究，也能给予班廷很重要的方法学指导。班廷的热情促成了这个项目的启动。但是，如果没有麦克劳德的指导，以班廷的资质，他提取的制剂不可能通过临床检验。 　　得当的方式：这个研究项目，用到的技术没有超出班廷能力所及。班廷受过的是临床训练，偏重外科技术。实验室分析研究不是他的强项。但是胰岛素的提取，使用的技术不算高端，即使是他这样的临床出身的人也可以很快掌握。假如当时需要用到的技术不是浸泡提取，而是更高端的技术，比如基因测序，那么他也就无从下手了。 　　正确的努力：从胰腺里提取活性物质，确实是一个可行道路。前人的失败，不是因为这种想法错误，而是…… 　　而是什么？ 　　前面的故事里，基本已经都谈过。我们现在可以集中总结一下。 　　生物分子是很脆弱的。选材，试剂种类，提取环境的酸碱度，时间长短，使用方式（口服还是注射），都对胰岛素的活性有极其重要的影响。前人很可能就是某一个小小的环节没有达到标准，比如试剂的选择（屠呦呦提取青蒿素，早期用水提取未获成功。改用乙醚才得到有效成分），试剂浓度的控制，酸碱度的控制，任何一个环节不准确，都能让实验走进死胡同。 　　温度也是一个很敏感的因素。当初麦克劳德建议的胰腺取出立即冷冻的指导非常重要，虽然他并不是专门针对某个成分，而是只是遵循生物研究的通则，但后来我们知道，他这个要求非常有道理。低温能让胰蛋白酶停止分解蛋白质，所以，即使在取出胰腺的时候混入了肠肽酶，导致胰蛋白酶原激活，也不用担心它会破坏胰岛素。另外，他教给班廷他们的热气流间接加热浓缩技术，也避免了对提取物有效成分的高温破坏。 　　另一个可能导致前人失败的原因是杂质的干扰。那时候医学界知道微生物能造成感染，但是不知道人体排异现象。之前的很多实验，看到注射之后局部“脓疡”，或是全身发热，都以为是微生物感染，于是认为这样的提取物不安全，不能用于人体。其实，这些发热和溃疡并不是因为感染，而是杂质蛋白导致的排异反应。如果能尽量去除其他蛋白质，只保留胰岛素，虽然胰岛素也是异体蛋白，但牛的胰岛素分子，跟人的相比，只有四个氨基酸不同，所以排异反应很轻。后来改用猪胰腺提取，分子差别更是减少到只有一个氨基酸不同，排异反应就更轻了。早先克莱尼尔和泡勒斯库的实验，做法跟班廷他们的大同小异，也都在动物身上看到降糖效果，但是都因为发热反应和局部“脓疡”而不能进入临床试验阶段。这些发热和“脓疡”，原因之一，或许就是因为他们的提取液不够纯净，因为他们很可能不知道用克里普那样的阶梯浓度技术去除杂质蛋白。 　　在媒体对班廷的描述里，常常出现的一个说法是：1920年10月31日的晚上，班廷的脑子里出现了一个伟大的念头。这个想法，导致了胰岛素的发现。 　　这些媒体记者们如果写文章的时候能少一点感情冲动，能多一点理性思考，就不难发现，班廷那个晚上出现的想法，并不能证明他有什么过人的见识。 　　因为，班廷的那个构思，本来就是是错误的。 　　这个构思的核心思想就是：结扎胰腺导管，造成腺泡细胞坏死，阻止胰液破坏胰岛素。这样就可以成功提取胰岛素。 　　而后来的实验结果说明，胰液在胰腺内部并不会破坏胰岛素，所以，那个结扎技术是多余的。那些先驱们，比如克莱尼尔和泡勒斯库，并没有结扎胰腺制造坏死，也照样提取出了有降糖效果的制剂，只不过因为细节上的种种误差而功亏一篑。 　　实际发生的事，应该说是班廷在一个错误构思的推动下，误打误撞弄出了积极的成果，于是让麦克劳德看到了这个研究的意义，投入了真正的专家，导致了后来的成功。他们的试验能超越前辈走到临床，技术方面，最大的功臣其实是克里普。 　　不过，一直到他去世之前，班廷似乎都没有清楚地认识到他那个构思的错误，或者，因为某种潜意识的驱使，他一直不愿意正视这个错误。因为，论提纯技术，他不如克里普。说临床实验，用他提取的制剂是个失败的结局。现在他唯一能引以为自豪的，大概就是这句话：发现胰岛素的伟大工程，始于班廷的一个绝妙的想法。 　　如果连这个奇思妙想都不再正确，班廷还能拿什么来维护尊严？ 　　发现完整牛胰腺也同样可以提取胰岛素，麦克劳德当时就意识到胰蛋白酶并不会破坏胰岛素。但是那时候班廷对麦克劳德的猜忌越来越重（他那个阶段的日记里，对麦克劳德的态度，可以用一个词来形容：怨毒）。麦克劳德显然知道，如果由自己来告诉班廷，你这个“结扎胰腺就可以保护胰岛素”的想法，其实是错误的，这只会进一步加剧班廷的猜疑，那会让研究小组的合作更艰难。所以，他没跟班廷说这个，一辈子都没说。即使后来医学期刊里有人发表文章，正式推翻了这个“自我消化”理论，麦克劳德也没把那篇文章给班廷看。 　　其实，班廷的这种自我保护心理，有点过于强烈，以至于让他陷入了矫情。随意浏览一下科学发展史就知道，一个研究，最初的假设有偏差，并不能抹杀后来的成绩。历史上，起点错误，却意外走到正途的事例并不少见。只要最终结果是好的，这事就有意义。屠呦呦的研究不也是这样吗？他们试图从传统中医方剂里寻找治疗疟疾的药物，结果六百多种传统方剂没有一个是有效的。但是在这样的检验过程中，他们意外发现，青蒿的一个亲戚，古方没有提到的黄花蒿，确实能治疗疟疾，于是就开发出了青蒿素（为什么不叫“黄花蒿素”这里不讨论）。 　　如果把胰岛素比作一棵参天大树，这棵树的长成是靠诸多园林专家的呵护。而班廷就像是最初那个栽下树苗的孩子。他栽树的方法或许不对，但是如果他没有栽下这棵树苗，就不会有后面的故事。 　　尽管班廷的科研底子并不深厚，尽管他在胰岛素研发过程中主要是起着启动作用而不是扮演研究主力，但班廷为人热情正直，重感情，讲义气，所以人脉很不错。当时多伦多有一批热爱班廷的人，大力游说加拿大政府，说班廷现在是科研大牛，随时可能被求贤若渴的美国佬挖走，咱必须给班廷最好的待遇，把他留在加拿大。 　　政府官员觉得人民群众的这个要求很有道理，决定积极采纳。不过，班廷没有高等学位，这就有限制，按法律规定，没有高等学历的人不能在大学里当教授。当然，这点事难不倒政治家。1923年5月，安省政府设立了一个医学研究会，名字就叫做班廷和贝斯特医学研究会（Banting and Best Chair of Medical Research），注册申请上指明，这是一个非教学的学术机构。因为是非教学的，就不受相关法律的限制，于是就让班廷做了这个研究会的主任，还特别为他设立了一个“医学研究教授”的头衔。然后每年给班廷10000加元研究经费，5000年薪。另外给10000加元补偿早先的研究开销。 　　这个是安省政府的鼓励。加拿大联邦政府也不甘人后，1923年6月27日决定授予班廷终身年金7500。两边加起来，班廷现在一年有12500加元的年薪，外加丰裕的研究经费。 　　12500加元是啥概念？这么说吧，班廷刚毕业的时候，不是跟老爸借钱买了栋房子吗？那时候，这么大一栋房子，只要7800加元。　　谁都没想到的是，这些付出，是加拿大政府有史以来最没有回报的科研投资。 　　班廷毕生极力攻击麦克劳德，说麦克劳德打压自己，窃取自己的功劳。可是看看后来各人的发展，实在是很讽刺：麦克劳德继续从事科研，不断有新成果，还出了新的专著。克里普和贝斯特也继续出成果，多次发表有分量的学术论文。在胰岛素研究小组的所有组员里，只有班廷，在离开了麦克劳德，开始独立做研究之后，就再也没有任何新成果。 　　不是他不努力。班廷是个很诚实也很勤勉的人。他也很担心自己拿着这么丰裕的经费，如果一事无成，即使旁人不说什么，自己也过意不去。所以他一直在找事做。问题是，他试图做的，不是学习身边的那些学者，脚踏实地从细节开始做研究，而是一直想着能重复他的“胰岛素模式”：一个新颖的想法，和坚持不懈的努力，然后是重大的突破。 　　听起来志向远大，但是，做科研，仅仅有大志，肯定不够。班廷既缺乏广博的学术熏陶，也缺乏犀利的学术眼光。他所能编织的“新颖”想法，其实都是民科水平的。比如他试图找到一种“广谱抗毒药”，其理论依据是：“所有细菌毒素应该都大体相似。问题在于找到它们起作用的地方，然后防止它们起作用。”这样的理论，连民科人物都能听懂，说白了这还是中世纪时代寻找万能药的思路。这种大而无当的思路只适合清谈，到了真正的科研里，科学家只能老实巴交地研究一个一个的具体问题。 　　什么叫“具体问题”？我们可以看一个实例。班廷是“班廷和贝斯特医学研究会”的主任，主任不能做光杆司令。政府设立这个机构，是让班廷做领头人，带领大家做研究，所以他手下有一批年轻人。班廷做研究不算大拿，但是做管理还不算太差。或许因为深感自己当初“被大人物欺压”，他潜意识地有一种心理反弹，特别注重对晚辈的扶持。他招募来的这些年轻人，确实是有真正的研究训练，班廷也给他们提供很好的研究条件。所以，班廷自己虽然没出什么成绩，他手下这些年轻人倒是不断出成绩。研究会开张的第一年，会里就有年轻人发表了论文，标题是《己糖二磷酸酶酯的结构》。 　　探索人体某种化学成分的分子结构，这个就叫做“具体问题”。医学研究，或者任何科学研究，都是从这种貌似琐碎的细节起步，才可能构筑完整的大厦。 　　当研究会主任之后，班廷自己倒也发表过两篇跟胰岛素有关的文章，但是文章的水平，坦率地说，属于中学实验的水平，比如让温水从胰腺旁边流过，看看是不是对胰岛素产量有影响。这样的文章能发表，与其说是因为文章本身的价值，不如说是因为他的“发现胰岛素”的辉光犹在。 　　班廷独立尝试的其他项目也都十分粗陋。他曾经试图治疗癌症。结果是，他从英国同行那里学习用病毒培植癌症模型，练了三年还是在重复培植。治疗方法上没有任何产出，也不可能有产出，因为，他对癌症的理解是：“雄性与雌性蛋白质以某种特殊方式结合，刺激了细胞繁殖机能。”不客气地说，这还是暴露了他学术修养不足。那都已经是1930年代了，他如果对这个课题能做稍微深入一点的研究（而不是一味依靠“一个新颖的想法”），断不至于弄出“雄性蛋白质”这种巫医水平的病理学说。 　　他甚至还尝试过研究蜂王浆的健身效果。这是被民间养生爱好者和保健品商贩玩烂了的话题，任何真正具备学术修养的人，早就应该知道这样的东西有多幼稚。这也就是班廷。如果是麦克劳德，就算脑子里偶尔出现这样的想法都不好意思跟人说，更别说真的花钱去做这种研究了。 　　做科研，确实还是要讲一点资质的。 　　（十三）大结局，以及其他 　　1939年，二战开始。班廷相应政府号召，积极从事战时医学的研究，重点研究航空医学，比如高空高速飞行时飞行员的生理反应。 　　跟他开始独立做研究之后的那一系列项目一样，他在航空医学方面也没有什么建树。好在项目是跟英国专家合作，个人活动掩映在集体活动的迷彩里，所以班廷的业绩冷清倒还不是太醒目。 　　因为研究是跟英国合作的，班廷经常需要飞到英国跟同行研讨问题。 　　1941年初，他需要再次飞越大西洋去英国。当时刚好有一架新生产的洛克希德·哈德逊小型飞机，需要从加拿大送往英国参战。班廷觉得他可以搭便车，坐这架飞机去，这样可以为国家节省一点费用。 　　这一款飞机，当年刚好采用了一种新的冷却系统，把散热片由椭圆形改成方形，在美国测试的时候，散热效果很好。 　　测试过程没有涵盖的，是加拿大这样的极北苦寒之地。 　　方形金属结构的转角是个薄弱点。在极度寒冷的天气下，发动机启动时，散热器承受的压力非常大，那些转角就容易崩裂。班廷坐这架飞机的时间是2月20日，天寒地冻的季节。就是因为这个，这架飞机起飞不久，右侧引擎的散热器崩裂，引擎过热停转。飞行员立即掉头返回基地，离机场还有几公里的时候，另一个引擎也停转了。 　　飞行员试图找到平坦的湖面迫降，但是天色一片漆黑，根本看不清地面状况，飞机的一侧机翼撞到一颗大树，坠毁了。 　　导航员和发报员当场死亡。班廷没扎安全带也没做抱膝动作，飞机撞地的瞬间，班廷向前飞出去，狠狠撞到驾驶舱的墙板上，左侧颅骨碎裂，左侧肋骨骨折，但人没死，只是意识模糊。 　　飞行员麦齐扎了安全带，而且撞地瞬间做了抱膝动作，所以仅仅被撞晕。他苏醒之后，把班廷扶正躺下，盖上毛毯。第二天中午他出外寻找救援。大约两点钟的时候，无人照看的班廷，可能是在意识谵妄状态下走出机舱，几步之后栽倒在雪地，面朝下死去。 　　当时天气恶劣，4天之后搜救队才能出动，找到飞机残骸，救出麦齐，用雪橇带回死者的遗体。 　　加拿大政府为班廷举行了国葬。 　　班廷有个医学院的同年级同学，您可能听说过名字。他叫做白求恩。 　　中国人最熟悉的加拿大人可能是白求恩，因为白求恩的医疗服务感动了延安时期的几万共产党人。 　　世界上的人最熟悉的加拿大人应该是班廷，因为他促成了提取胰岛素的研究，而胰岛素制剂的发现，救治了几亿糖尿病人。 　　不管班廷的个人性格有什么缺陷，不管他对麦克劳德的攻击怎么狭隘，不管他先天的研究能力多么局限，毕竟是他促成了这个胰岛素研究项目的启动。如果不是他那份近乎傻天真的热情，以当时糖尿病圈内人对“现有资料”的成见，很可能几十年里都不会有人试图再度尝试提取胰岛素。根据欧美国家的一份记录，1920年代，每年因为糖尿病死亡的人数，占当地总人口的十万分之四到十万分之五。按这个比例，当时全球每年能有大约八到十万人因为糖尿病死亡，其中大部分是儿童。每耽搁一年，就有将近十万人夭折。说胰岛素的发现全是班廷一人之功不免滥情，但如果说班廷的热情和执着让这一成果能够更早出现，肯定不算夸大。 　　就凭这个，我们还是应该向他致敬吧。 　　如果您自己就是一位糖尿病患者，那么，有90%的可能，您会说：糖尿病不是就一个胰岛素能解决吧？不是还有口服降糖药吗？ 　　没错。我们现在知道，不是所有的糖尿病都能用胰岛素治疗。只不过，在班廷的那个时代，即使是艾伦和乔斯林这样的专家，也没有意识到这一点。 　　不能怪他们。那时候没有胰岛素制剂。那时候没有任何药物可以治疗糖尿病。那么他们怎么可能知道，糖尿病有不同的亚型，而不同的亚型，对胰岛素的反应会不一样？ 　　对于当时的医学界，有胰岛素这样的特效药，就已经让人类额手称庆了。如果当时有病人用胰岛素的效果不理想，大家都试图解释成用药方法不当，或者是诊断错误，病人得的很可能不是糖尿病。 　　得是过了15年，用胰岛素治疗积累了越来越多的经验，人们才越来越面对一个事实：用胰岛素治疗糖尿病，并不是每次都有效，即使那真真切切就是糖尿病。 　　1936年，美国医生西姆斯沃茨（Harold Percival Himsworth）经过系统调查分析，知道了问题的根源：糖尿病其实有两种类型：一型和二型。两种糖尿病的起因不一样，对胰岛素的反应也不一样。 　　都是糖尿病，为什么能有不同的反应？ 　　我们说过，胰岛素的作用是调节血糖。具体怎么调节的？是通过控制血糖进入细胞。 　　人体细胞需要糖分做能源，但是，这个世界上有很多对人体有害的物质，为了防止细胞受到有害物质的伤害，细胞膜有一套严格的管理制度，除了氧气和水这种分子量极低的物质，绝大多数要进入细胞的成分都要做甄别，包括糖分。就是说，每种物质都有一个特定的钥匙来让细胞开门，才能进入细胞内部。 　　胰岛素就是糖分的钥匙。没有这个钥匙，糖分不能进入细胞，于是就在血液里堆积。这就是高血糖。血液里过多的糖分会从尿里排出，这就是古人最早注意到的糖尿病典型症状：尿中带糖。 　　肾脏里糖分过高，造成高渗透压，产生的一个副作用是：肾脏过度排尿，这又带出糖尿病的另外两个症状：多饮，多尿。 　　糖分在血液里积累，不但无益反而有害，于是造成各种并发症，比如心血管疾病，肾功能衰竭，视网膜病变，神经系统病变，坏疽，阳痿等等。 　　这个是糖尿病的基本原理。那么，所谓一型和二型糖尿病又是怎么回事？ 　　一型糖尿病是因为缺乏胰岛素这个钥匙，所以糖分不能进入细胞，造成血糖增高。 　　二型糖尿病，早期身体里胰岛素水平并不低，但是身体细胞的那个“锁”坏了，有胰岛素这个钥匙也不能开门，所以糖分不能进入细胞，结果同样造成血糖增高。 　　不过，二型糖尿时间长了，胰岛细胞因为响应高血糖的刺激而长期超负荷运转，就会耗竭死亡（burnout）。所以二型糖尿病人后来也会有胰岛素不足的问题。二型糖尿病人的血糖增高到可以诊断为糖尿病的时候，通常已经有一半的胰岛细胞死亡。 　　二型糖尿病的发病率，最近这几十年不断增长。从统计数字来看，二型糖尿病近年的发展，跟人口平均体重的增长有明显的相关，就是说，体重增加，二型糖尿病的发病率也随着增加。　　当然，相关不等于因果。但是关于二型糖尿病，我们的了解并不仅仅是这种相关。我们有越来越多的证据说明，肥胖跟二型糖尿病确实有剪不断理还乱的关系。瑙鲁人民用自己的痛苦经历提醒世人：光有钱还不够，还得有知识，不然很容易害了自己。高脂肪高热量饮食很诱人，但那是猿人时代进化出来的生存本能。那个时代，食物极度匮乏，人口平均寿命不到30岁。在这样残酷的环境下，高热高脂食物确实让猿人们比较容易度过饥荒。到了21世纪，高热高脂的快餐食品过于丰盛，医学进步又能让越来越多的人活到70以上，于是高热高脂饮食就不再有利于生存，反而会导致大量的疾病，比如心脑血管疾病，以及我们现在说的二型糖尿病。 　　如果您对罹患糖尿病的兴趣不大，那么最好从现在就开始注意：避免高热高脂饮食，控制体重。不是因为这能让您身材妙曼（虽然这确实也很赏心悦目），而是为了减少二型糖尿病的风险。 　　万一因为这个那个原因，您到底没能拦住，二型糖尿病还是上了身，那么，怎么治疗？我们前面说了，二型糖尿病的起病不是因为缺乏胰岛素，而是身体细胞不能利用胰岛素，所以，单纯用胰岛素治疗二型糖尿病，效果并不理想。 　　因为这个，后来就开发了一些治疗二型糖尿病的药物。这些药物不是蛋白质，而是一些小分子物质。这种物质不会被蛋白酶分解，所以是可以口服的。 　　治疗二型糖尿病的口服药，有不同的作用原理，大致可以分做四种： 　　刺激胰腺贝塔细胞增产胰岛素（增加钥匙），比如格列本脲。 　　促进身体细胞利用胰岛素的能力（修复坏锁），比如罗格列酮。 　　抑制胃肠道对食物的吸收（减少糖分摄入），比如米格列醇。 　　抑制人体内部的产糖功能（减少体内糖分生产），比如二甲双胍。 　　实际用药的时候，并不一定是只用其中一种。有时候单一种药物不一定能完全控制血糖。血糖浓度在空腹的时候和餐后会有不同变化。对空腹血糖控制效果好的药物，对餐后血糖可能效果就不这么好。所以有时候需要几种药物合并使用，从不同的角度综合治理。 　　具体用药我不能给您提建议。别说我不是糖尿病专家，就算是，也不能凭空在网上给谁开方子。那不是对病人负责的态度。当医生的，给病人开方子之前，必须对病人的病情有充分的了解，糖尿病更是必须在严密的血糖监控下制定用药方案。如果有人说他是医生，然后没跟您见面就在网上给您支招，告诉您怎么降糖，我的建议：珍惜生命，远离这种信口开河的“医生”。 　　特别提请注意一点：我这里说的治疗用药，都是说的现代药物，就是所谓“西药”。治疗糖尿病，只应该用有科学根据的现代药物。不要试图用中药或是中成药来治疗糖尿病。所有号称能治疗糖尿病的中药，都没有科学证据证明其疗效。如果能有效，里面肯定是夹带了“西药”的。比如消渴丸里面就夹带了格列本脲。这种做法其实是很不负责任的做法。一些病人出于对“中药没有副作用”的迷信，会自己买一些中成药吃。如果这种中成药里面没有夹带降糖的“西药”，倒还罢了，最多是没有治疗作用而已（但可能有副作用。比如消渴丸里面的天花粉有肾毒性和肝毒性，还可能导致流产和畸胎）。如果夹带西药，而病人自己随意服用这种中成药，就可能造成用药过量。如果由此引起低血糖休克，是要出人命的。 　　所以，在这里顺便对卖降糖“中成药”的商人们提一个请求：请你们务必不要在你们的“中成药”里私自夹带西药。要加就明着加，并且注明含量。否则，病人不知道你们的药里含有降糖药，过量服用的话，有可能导致严重问题，甚至可以致命。我明白你们是想利用“中药没有副作用”的迷信来抓市场。可是，为了抓市场就不惜人命，毕竟是伤天害理。 　　口服降糖药为二型糖尿病提供了治疗选择。不过，即使是二型糖尿病，晚期也会有胰岛细胞耗竭，导致体内胰岛素不足，所以后来也会需要注射胰岛素。因为这个，全球对胰岛素的需求仍然居高不下。从班廷他们发现胰岛素提取方法开始，一直到上个世纪70年代末，胰岛素都只能从动物胰腺里提取。一公斤动物胰腺只能提取大约50毫克胰岛素。这样的产量，还是不能满足全球上亿糖尿病人的需要。何况动物胰腺提取的胰岛素，有时候还是会有排异反应。排异反应的根本原因就是胰岛素分子结构的微小差异：牛的胰岛素跟人的胰岛素分子，有四个氨基酸不一样。猪的胰岛素分子跟人的最接近，但还是有一个氨基酸不一样。人体免疫系统鉴别“敌人”就是看这些分子结构。结构差异越大的分子，就越可能被免疫系统当做敌人来驱逐，这就是排异反应。 　　要避免排异反应，最理想的解决办法就是，不用动物的胰岛素。用人的。分子结构完全一样，那就不会有排异反应了。 　　可是，怎么能提取人的胰岛素？总不能杀人获取胰腺吧？ 　　这本来是一个不可能完成的任务。但是，上个世纪70年代出现的基因工程技术，把不可能变成了可能。 　　胰岛素是一种蛋白质，蛋白质都是以基因做蓝图来生产的。一种基因控制一种蛋白质的生产。我们用基因分析技术，可以在人的基因图谱里精确的找到负责生产胰岛素的那段基因。 　　找到了这段基因，我们就可以用一种俗称“化学剪刀”的酶，把这段基因切下来，然后，用一种俗称“化学胶水”的酶，把这段基因拼接到一种叫做“质粒”的东西上。 　　质粒其实就是一种可以四处漂流的基因快递包。它们能穿过细胞膜，进入某个细胞，然后在那里定居。我们利用质粒的这种生活习惯，让它把那个拼接的胰岛素基因带进大肠杆菌的肚子里。这样，这种大肠杆菌肚子里就出现了人类胰岛素的基因。用工厂做比喻，这就等于说，这种大肠杆菌的蛋白质生产车间里新增加了一台机器，这台机器是专门生产人类胰岛素这种蛋白质的。 　　单个大肠杆菌固然体型纤巧，但是细菌的繁殖速度十分惊人，所以产量比从动物胰腺里提取要高得多。更重要的是，这些大肠杆菌生产出来的是人类胰岛素，所以用在人身上是没有排异反应的。 　　我们今天用的胰岛素，都是用这样的基因工程技术生产的。 　　关于糖尿病和胰岛素的研究历史，想说的就这么多了。不过，既然对胰岛素说了这么多，您或许会想到我国60年代人工合成的牛胰岛素。我们不能用这个技术生产胰岛素吗？ 　　遗憾的是：不能。 　　且不说因为当时扭曲的政治气氛，这项研究的很多原始资料没能保存。就算我们现在仍然有保存完好的技术，这种方式合成的牛胰岛素活力很低，只有天然胰岛素活力的2-10%。而且，人工合成的代价很高，开发代价远高于获益。 　　这种合成技术只有研究意义（证明“生物高分子可以人工合成”），没有实用价值。 　　所以，这种技术出现之后（当时不仅是中国，德国也在研究，并且因为资料完整，发布日期早而得到诺贝尔奖），一直没有用于商业化生产。在基因工程技术出现之前，更实用的技术还是从动物胰腺里提取胰岛素。