中药注射剂安全性问题及对策

中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑。因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。

1.中药注射剂安全性分析

由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。

1.1i患者

患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素。

1.1.1体质＊由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。有报道，复方丹参注射液引起的l04例不良反应患者中有变态反应史的l8例，其中17例有对其他药物(青霉素、链霉素、706代血浆等)发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克。

1.1.2年龄与性别＊不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。

1.2生产过程

目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面。

1.2.1生产工艺难度大我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂多、非药典法定品种作为原料使用多。其中，有的原料药3味以上，也有超过5味的，有的甚至多达l2味。而有的复方注射剂6味原料药中就有4味属于非药典法定品种。中药注射剂的原料药味数越多，其制备工艺难度就越大。

1.2.2生产工艺落后＊我国目前中药注射液的制备工艺大约不到l0类，且大部分工艺都停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。由于该法存在许多不完善的地方，如对药材水煎煮时间、次数及醇沉时乙醇浓度等研究不够，常影响产品的内在质量。

1.2.3质量标准偏低＊考察现行中药注射液的质量标准可以发现，除止喘灵注射液、双黄连针(冻干)等4种中药注射液被2005年版《中华人民共和国药典》及少数被卫生部药品标准收载外，绝大部分还只是停留在一些地方药品标准上，且相当一部分中药注射液对反映其产品内在质量的重要指标—一主要有效成分的含量未作规定。

1.2.4上市前的临床试验不完善按我国现行相关法律规定，药品上市前的临床过敏试验仅需500例，而发达国家要做到5 000例左右，是我国的l0倍。中药注射剂上市之后，随着用药病例数增加、患者和疾病呈多样化等情况，一些隐藏着的不良反应将会因不可控因素(如年龄、性别和体质方面的差异及用药方法和用药剂量的因素、药物问相互作用的因素等)的影响骤然增加而逐渐显现。

1.3给药方式

调研发现，中药注射剂的不良反应与临床用药不合理关系密切。

1.3.1联合用药＊临床用药和配伍不合理，包括中药西用，或与其他药物合用，使用时缺乏严格观察监护。流行病学研究显示，用药品种越多，发生不良反应的机会就越多，且药物间发生配伍禁忌的可能性增高。中药注射液含有多种有效成分，本身易受溶剂性质、pH值和温度等多种因素的影响，当与大型输液或西药注射剂配伍后，因溶剂性质的改变，不溶性微粒显著增加，因而变态反应的发生率增高，严重时可引起过敏性休克甚至导致死亡。

1.3.2给药方式、溶媒与剂量＊中药注射剂多为静脉滴注，少数为肌肉注射，因此不良反应也以静脉滴注者居多。溶媒性质及pH值可影响中药注射剂在输液中的稳定性；另外，随意改变用药剂量也是产生不良反应的重要因素之一。

2.提高中药注射剂安全性的对策

2.1已上市品种

提高已上市中药注射剂品种的安全性是确保其临床用药的关键问题，对此应从以下几个方面把好安全关。

2.1.1加强原料控制和选择＊要确保中药材的质量，必须控制好中药材生产、流通的每一个环节。生产企业、销售公司、药品检验机构各部门均应重视。

2.1.2加强基础研究利用现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器，结合化学计量学等其他学科，分析所得物质群的指纹图谱，对其活性成分进行测定。

2.1.3建立多指标含量测定，实行生产在线监控＊中药多指标含量测定将使其有效成分、杂质或毒性成分更加明确，对其不良反应的控制水平也将大大提高；同时，对中药注射剂生产全过程进行在线、实时监控，实现从药材、半成品到最终产品的全过程质量控制。

2.1.4加强对有害、致敏物质的检测如重金属、农药残留、致敏、毒性成分等。

2.1.5将动物致敏试验列入质量标准现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、.异常毒性，均不能反映致敏原，所以，对免皮试、处方复杂的中药注射剂品种，将动物致敏试验列入质量标准是十分必要的。

2.1.6重视中药注射剂再评价从安全性、有效性、处方的合理性和工艺等方面对中药注射剂进行上市后的再评价。

2.1.7加强临床合理用药研究＊采用现代科学技术与方法，开展中药注射剂皮试方法、联合用药配伍禁忌及其制剂稳定性等研究，建立安全用药指南，遵循中医辨证用药规律，尽可能减少过敏体质和不合理用药带来的不良反应。

2.2研发中的品种

2.2.1以中药有效成分和有效部位制备注射剂＊中药有效成分是注射剂有效性的物质基础，由于多数中药有效成分尚不明确，缺少客观的质量控制标准，因而中药注射剂有效成分的变化，影响了其有效性和质量稳定性。因此有必要加强中药有效成分和有效部位的基础性研究。

2.2.2剂型改革为了提高中药疗效，减少不良反应，提高中药注射剂的稳定性，近年来国内研究了静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂、靶向给药等。

2.2.3改进工艺＊由于中药注射剂在有效成分提取中，有些杂质较难除去，如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等，而超过滤技术的应用，可达到除去杂质保留有效成分的目的；再如冷冻干燥技术解决了中药某些有效成分在生产和贮存期问的稳定性问题。

2.2.4用现代技术控制中药注射剂的质量光谱、色谱分析技术的发展，使中药注射剂的质量控制水平有了显著提高，使中药注射剂中微量成分的检测建立了可靠的分析方法。

2.2.5加强二次开发＊中药注射剂二次开发必须进行工艺技术的创新，包括水针改粉针、冷冻干燥技术、微孔滤膜技术、超滤等现代先进技术的应用；重视乳浊液型与混悬液型注射剂的开发以及缓释、控释和靶向制剂等新型中药注射剂的研究。