EMBO J丨清华大学程功教授团队揭示蚊虫唾液蛋白辅助蚊媒病毒传播的新机制

来源：生物探索 2024-02-23 09:36

AaNRP 能够通过诱导病毒易感的髓系细胞在皮肤感染部位的募集促进寨卡病毒和登革病毒在小鼠皮肤局部和全身的感染。

清华大学程功教授团队在 EMBO Journal 杂志上发表了一篇题为“A mosquito salivary protein-driven influx of myeloid cells facilitates flavivirus transmission”的研究论文，该研究揭示了埃及伊蚊的一种唾液蛋白通过迅速、高效地招募中性粒细胞以及蚊媒病毒易感的髓系细胞，促进蚊媒病毒在皮肤叮咬部位的感染和远程播散。研究者首先利用液相色谱-质谱联用技术分析了埃及伊蚊唾液蛋白的种类和丰度，并在果蝇S2细胞中对唾液蛋白进行重组表达和纯化，最终获得了29种纯化的唾液蛋白。

 

研究者进一步对这29种唾液蛋白在小鼠皮肤组织中招募中性粒细胞的能力进行逐一研究，成功鉴定出3种能够高效招募中性粒细胞的唾液蛋白（分别由AAEL006424、AAEL003182和AAEL007394基因编码），其中AAEL007394基因编码的唾液蛋白招募中性粒细胞的能力最强，被命名为埃及伊蚊中性粒细胞招募蛋白（Aedes aegypti Neutrophil Recruitment Protein, AaNRP）。进一步的研究发现AaNRP能够迅速、高效地招募皮肤中性粒细胞和蚊媒病毒易感的髓系细胞，并且AaNRP诱导的中性粒细胞浸润是后续髓系细胞招募的先决条件。

 

接下来，研究者探究了AaNRP招募中性粒细胞的机制。结果发现AaNRP并不能直接招募中性粒细胞，而是通过激活皮肤组织驻留的巨噬细胞并诱导其产生CXCL1/2/3等趋化因子，这些趋化因子最终诱导血液中的中性粒细胞浸润到叮咬部位。生化实验表明AaNRP可与巨噬细胞表面的TLR1/4结合并激活下游的MyD88-NF-κB信号通路，诱导NF-κB发生核转位，最终驱动CXCL1/2/3的表达。

             

AaNRP招募髓系细胞及促进蚊媒病毒感染的机制（Credit: EMBO Journal）

 

研究者进一步对AaNRP在蚊媒病毒感染哺乳动物过程中的作用进行了系统的研究。结果显示AaNRP 能够通过诱导病毒易感的髓系细胞在皮肤感染部位的募集促进寨卡病毒和登革病毒在小鼠皮肤局部和全身的感染。

 

最后，基于AaNRP促进蚊媒病毒传播的分子机制，研究者提出了一种极具应用前景的蚊媒病毒传播阻断策略。白藜芦醇是一种多酚类植物化学物，也是一种常用的膳食补充剂。体内和体外研究均表明白藜芦醇能抑制多种因素对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活。结果显示，病毒感染前的两周和感染后的一周对小鼠每天补充白藜芦醇能够有效抑制AaNRP对皮肤组织MyD88/NF-κB通路的激活，抑制AaNRP诱导的CXCL1/2/3的释放以及后续的中性粒细胞和病毒易感细胞的招募，最终阻抑蚊媒病毒在蚊虫叮咬部位的感染和向全身的播散过程。