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结核现在更强耐药
结核更强耐药,我们如何作为?
医疗卫生绵羊c2015-11-17 18:36
 

曾有人怀疑结核病是否会卷土重来,2005年这个疑问在南非小镇图盖拉菲里(Tugela Ferry)的苏格兰长老会医院得到了确认。这所医院位于夸祖鲁纳塔尔省(KwaZulu-Natal)一个条件艰苦的偏远地区,这里的医生经手过太多死于枪击和艾滋病的病人,情绪早已不会轻易波动。但即使是这样镇定的一群医生,在眼看着对抗反转录病毒药物反应良好的HIV病人一个接一个迅速死于结核病后,也不禁疑惑和害怕起来。

普通的结核病人在经过四种一线抗生素的选择治疗之后,都能于几周或几个月内逐渐好转。可是该院从2005年到2006年初共接收542名结核病人,其中221人(41%)所患的为多药耐药性(MDR)结核,对于这种结核病目前的治疗手段几乎都是无效的。更糟糕的是,这其中有53人对为数不多的几种二线抗生素治疗也毫无反应。最终医生们束手无策,53名病人中有52人死亡,其中一半人在确诊的16天内就离世。这类结核病后来被称为广泛耐药(XDR)结核,而此次事件正是它的第一次大爆发,这次爆发向全世界宣告了结核病的进一步恶化。

在20世纪80年代初,结核的发病率曾一度下降到很低的水平,西方国家的政策制定者们开始认为这种病或许已被彻底消灭。但后来HIV病毒开始传播,使得结核病在上世纪90年代末又再次兴起。世界卫生组织(WHO)2012年10月发布的最新报告给出了普通(即药敏性)细菌疾病的治疗进度情况,指出自上世纪90年代新感染率已经下降,而死亡率更下降了41%。不过,报告中也警告说:“耐药性结核正威胁着全球的结核病防控情况。”约3.7%的新病例和20%的旧病例为多药耐药性结核。2000年,多药耐药性结核的最高发病率为14%,发生地区为爱沙尼亚;等到了2010年,这个数字一下跃升至35%,发生地区为俄罗斯的阿尔汉格尔斯克(Arkhangelsk)。耐药性结核病中有约9%为广泛耐药结核,而截至目前曾报告出现这种结核病的国家已多达84个。

同样是结核病,病人的命运却迥然不同。药敏性结核病一旦发现,只要用药得当,几乎都能治愈。再加上一些简单的措施——如监督病人按时服药——防治效果便可得到大幅度提升。但在某些国家,尤其是东欧、亚洲和非洲的一些国家,过去20年间的医疗系统很不健全甚至十分混乱,使得结核病人无法按时完成服药疗程或服用了错误的药物,于是传染性高且具有耐药性的结核病就此产生并传播。

耐药性结核治疗起来更困难,更昂贵,也需要更长的时间。我们亟需新的治疗手段,可在过去的50多年间并没有新的抗结核药物出现,而现有的疫苗有效性又很低。目前最常用的诊断技术——用显微镜分析病人的痰液样本——只能发现病人是否感染结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis),却无法判断出这些细菌是否具有抗药性。同时,研究者们对研制和试验抗结核药物提不起兴趣,制药公司则因市场需求不高也缺乏研发动力。

瑞士日内瓦无国界医生组织的结核病顾问格兰尼亚·布里登(Grania Brigden)认为,多药耐药性结核病例的增多是一场“不断升级的公共卫生危机”,他说:“现在每20个结核病人中只有不到1人会进行抗药性测试,所以我们所看到的情况仅仅是冰山一角。”

在过去的十年间,研究者和政策制定者们已经在努力争取并为结核病赢得了不少研究资金和关注度。几种新药正在研发中,一种更有效的疫苗的研制工作也在积极推动中。但是对于解除警报,科学家们仍十分谨慎。

“我很担心人们在学术会议上谈及多药耐药性结核时说这是一场大灾难,整个世界都将崩溃。实际情况还没这么严重,”伦敦大学学院临床微生物学中心主席蒂姆·麦克休(Tim McHugh)说,“应该注意的是如果我们现在还不采取行动,结核病就会轻而易举脱离我们的控制。”麦克休正带领团队实验目前最先进的两种潜在新型结核药之一。

结核病的几度起落

结核病是世界上最主要的致死原因之一,仅2011年就导致140万人死亡,新增和复发病例多达870万例。世界上三分之一的人口都携带着这种细菌,但其中大部分人都不会发病。【什么是结核病?了解更多结核病常识,看 健康朝九晚五:结核离我们并不远 】

结核病的第一次大规模流行发生在18世纪末期、工业革命期间。欧洲和北美洲的大批乡村工人向城市迁移,于是贫困加上随之而来的营养不良和过度拥挤,为疾病的传播创造了理想的环境。但随着卫生条件、营养状况和医疗水平的改善,这场被称为“白色大瘟疫”的灾难开始慢慢退散。

“到20世纪40至50年代期间,形势看起来十分光明,”麦克休说道。于20世纪20年代初次投入使用的卡介苗也起到了一定作用。但现在卡介苗主要只对不具备传染性的儿童结核病有效,对成年人的结核病则没什么作用。真正击溃结核病的药物是1952年出现的异烟肼(isoniazid),以及1970年代出现的利福平(rifampicin)。“如果只看1950年代以后的结核病趋势,你会发现感染率一路暴跌。”麦克休如是说。

可是到了1980和1990年代,HIV出现了。“HIV的严重性让人无法小觑。”麦克休感叹道。结核病与HIV“结盟”后产生了可怕的杀伤力,加速了人体免疫系统的崩溃;感染HIV的人之后罹患结核病的几率比未感染HIV的人高出20至30倍。1993年,世卫组织宣布结核成为全球健康紧急事件。目前放眼全世界,结核是HIV感染者死亡的首要因素。

普通结核病的复苏为耐药性结核的出现奠定了基础。耐药性的出现主要是由于病人没能坚持完成整个服药疗程——药敏性结核病需服药6个月,而多药耐药性结核则需要20个月——这使得自然形成的耐药性突变病菌得以生存演化。在1990年代,多药耐药性结核的危险性进一步提高了,这种结核病对异烟肼和利福平均有耐药性。患上这种结核的病人需使用二线药物——一类叫做氟喹诺酮(fluoroquinolone)的广谱抗生素,或一些注射药物(丁胺卡那霉素、卷曲霉素和卡纳霉素)。与一线药物相比,这些药物的有效性较低,毒性却更高,所需治疗时间也更长。而广泛耐药结核甚至对氟喹诺酮和至少一种注射剂有抗性。广泛耐药结核首先出现在图盖拉菲里,2006年这种病例的报告震动了整个结核研究界和政界。

专家们一致认为自1990年代以来耐药性结核之所以呈增长趋势,是一些国家医疗系统基础建设(其中包括结核防治项目)的恶化所导致的——其中尤以前苏联解体后形成的多个国家最为严重。这种医疗系统的恶化意味着病人得不到诊断和治疗;在一些国家,抗结核药物为非处方药,人们滥用二线药物,加速了抗药性的形成。不幸的是,正当苏联和东欧的公共卫生系统处于崩解状态时,1995年首次出现于中国且常出现耐药性的恶性结核病“北京”亚型横扫了这一地区。“造成恶果的除了结核杆菌本身,还有它入侵时的'天时地利’,在当时的俄罗斯,人们只能眼睁睁看着医疗系统崩于眼前却束手无策。” 麦克休说道。(到了2010年,全世界已经有约13%的结核病为“北京”亚型。)这些都能更好地解释为什么世卫组织的最新报告中说,广泛耐药结核最严重的地区为俄罗斯的阿尔汉格尔斯克州、白俄罗斯、爱沙尼亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯和摩尔多瓦。

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结核病的双重趋势。图片:WHO
结核病的双重趋势。图片:WHO

人类的反击

在过去十年左右,药敏性结核和耐药性结核的治疗方法已经分化开来。药敏性结核的治疗只需做好病人的诊断和用药——现在人们明白了问题的严重性,也越来越重视这项工作。在联合国2000年制定的千年发展目标中,有一项就是在2015年之前控制并降低结核的发病率;2001年国际“遏制结核伙伴关系”建立,这一项目致力于集中政府项目、研究者、慈善基金、民间组织和私营企业的力量,共同对抗结核病。 各界努力的一大成果,便是在全球推行了“短程直接监督治疗法”(简称DOTS),这一策略由世卫组织提出,用以抗击药敏性结核病。一经确诊,病人便会接受一线药物的治疗,服药过程由卫生观察员亲往监督,以保证病人完成整个疗程。这一策略发挥了重大的作用,世卫组织称,按照目前的情势到2015年结核病死亡率将降低至1990年的二分之一。

可是想要控制耐药性结核,不仅需要重建基础医疗设施,还需要新的武器——如诊断技术、药物和疫苗。私营企业对投资研制这类药物缺乏兴趣,因为一旦这样的药物被研发出来,很可能会低价在贫困国家出售。“他们至少得保住成本。”美国马里兰州贝塞斯达美国国家过敏与传染病研究所所长安东尼·弗奇(Anthony Fauci)解释道。

在过去的约10年间,全球各个结核病项目都为研究投入了大量资金。1998年有了一项重大进展,来自英国辛格斯顿的惠康基金会桑格研究所的研究人员们发表了结核分枝杆菌的基因组序列,这使得其他研究者们可以找到并研究那些控制结核分枝杆菌毒性和其对免疫系统侵略能力的基因。2012年,位于美国贝塞斯达的美国国家卫生研究所(NIH)又启动了一项更大规模的基因组测序项目,这一项目的目标是找到抗药性的决定基因。“我们将利用新一代测序技术,对来自全世界的1000种结核临床样本进行测序,样本的来源地包括南非、韩国、俄罗斯和乌干达——耐药性结核严重的地区都是我们的采集地。”费希说道。

制敌的武器

目前有10种抗结核药物正在进行临床试验。我们的目标是找到对耐药性结核有效并且起效更快、副作用更小的成分,这样一来病人完成治疗的几率也会提高。比如麦克休和他的团队就正在非洲和亚洲进行临床试验,测试抗生素莫西沙星——其常见适用症为肺炎和皮肤感染——的药效。(研究的初步结果将会今年发布。)研究者们的另一项药物筛选工作,是利用一些比结核分枝杆菌致病性弱但繁殖力更强的分枝杆菌为实验对象,希望可以找到有效的药物,但这项工作进展缓慢、内容繁多,且具有一定危险性。“以前你只能听着一个药剂师对你说:'我这有种能杀死大肠杆菌的分子。我很确定它也能杀死结核杆菌。但没办法验证我的想法。’现在可以进行试验了。”麦克休说。

赢得这场战争的关键是准确迅速地诊断出耐药性结核,而在过去五年间已经有几种测试手段投入使用。其中一种叫做GeneXpert,需时90分钟,采用的是一种基因扩增技术,用来侦测结核分枝杆菌特有的DNA序列以及与利福平抗性对应的序列。这一系统已经经过世卫组织认证,并获得了一个联合组织的赞助,但研究者们仍在寻找更简单更便宜的检测方法。

想要永久解决这个问题唯一的方法就是找到更好的疫苗。“如果终极目标是消除这种疾病,而非永远追在不同的耐药亚型后面补漏洞,我们就应该投入资金进行疫苗研究。”英国牛津大学的一名疫苗研究者海伦·迈克希恩(Helen McShane)说道。

2008年,欧洲委员会推动建立了结核疫苗启动计划(TB Vaccine Initiative),资金来源分别有欧洲各国、民间组织和私人捐助者。来自各界的努力使得有潜力的候选疫苗产品从2000年的0个增加到了如今的12个。

迈克希恩的团队正是MVA85A疫苗的研制者,这是目前已投入生产的结核疫苗中临床结果最为理想的一种。迈克希恩从15年前还是博士生时便开始了MVA85A的研究,这一疫苗中含有专门设计的病毒,可以增强已经被卡介苗激活的T细胞的活性。2009年在与南非结核疫苗项目的合作中,迈克希恩启动了一个大型二期临床试验,实验对象为南非的近3000个已注射卡介苗的婴儿;先期结果应该会在2013年第一季度出炉。同时,她和同事们还在南非和塞内加尔测试疫苗对HIV感染者的有效性。

可是这些努力足以解决问题吗?“很不幸,答案是不够。”日内瓦世卫组织总部结核部的实验室、诊断学和药物抗性项目协调员卡琳·威尔(Karin Weyer)总结道。2013年预计全年投入结核诊断和治疗的资金将达到48亿美元——但按预定计划到2015年之前用于结核防治的金额应达到每年80亿美元。2010年用于结核研究的6000万美元也比世界卫生组织估算的每年所需金额20亿美元少了一大截——而经济危机更是减慢了研究资金的增长。“我需要保持乐观,也很想保持乐观,”威尔说道,“但我们可用的资金跟在HIV上投入的资金相比简直少得可怜。”

可在此期间,细菌一点也没消停。去年12月,印度孟买的临床医生报告说出现了12名对所有药物均有抗性的结核病人,他们把这种结核病称为全耐药性(TDB)结核。几年前意大利和伊朗已经有类似的报告,但这次世卫组织意识到了事态的严重并展开了调查。2012年3月,世卫组织召集的40名专家给出结论,认为没有足够证据表明全耐药性结核与广泛耐药性结核有何不同。

麦克休也同意这个结论。但现有的证据已经足以鞭策他行动。他说,面对着日益严重的耐药性,研究者们有责任出力发声。“我认为,我们不能继续做那种躲在实验室里做些高级研究、并对自己的工作沾沾自喜的科学家了。是时候站出来了。”


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【世界结核日特稿】结核离我们并不远
健康朝九晚五 发表于  2012-03-24 11:35

图片来自:microbiologyonline.org.uk。
今天(3月24日)是世界防治结核病日,1882年的今天,罗伯特·科赫(Robert Koch)发现了结核病的病因——结核杆菌,自此,对结核病的诊断与治疗才找到了正确的方向[1]。今年世界结核日的主题是:在我们的有生之年消灭结核病。

是的,直到今天,我们也没能消灭结核。根据世界卫生组织(WHO)的数据,仅在2010年一年,就有880万人罹患结核,140万人死于结核。更不要说,世界1/3的人口都为潜伏感染者,一生中有10%的机率进展为活动性结核。

但只有不到一半的结核患者被确诊,其中不到60%的患者得到治疗并痊愈。WHO认为直到2020年,结核将依然是世界上成人致死率最高的10种疾病之一。结核病已经紧跟艾滋病,成为单一传染性病原体界的头号杀手[2]。

我国是全球22个结核病高负担国家之一,活动性肺结核病人数居世界第二位。2000年我国结核病流行病学抽样调查显示:结核感染率约为44.5%(5.5亿人),高于世界平均水平。我国每年因结核病死亡13万人,是各种其他传染病和寄生虫病死亡人数总和的2倍[3]。

强悍的结核杆菌

结核病的主要致病菌是结核分枝杆菌(Tubercle Bacilli,Mycobacterium tuberculosis),它细长、略弯曲呈杆状。给它染色很不容易,可一旦染上色,就不易被强酸脱色,所以,又叫抗酸菌。健康人只要吸入少量结核杆菌就会被感染[2]。

结核分枝杆菌图。图片来自:http://www.medi-learn.de/blogs/tagebuch-anatomie-praepkurs/?p=579
结核分枝杆菌图。图片来自:http://www.medi-learn.de/blogs/tagebuch-anatomie-praepkurs/?p=579

结核菌生命力顽强,对外界有很强的抵抗力,对普通细菌有效的物理和化学的消毒与灭菌方法并不能对它有所伤害或将其杀灭,躲藏于阴暗处的结核杆菌可以存活6-8个月。

不是所有的结核都传染

不过,强悍的结核杆菌要传播也是有条件的,它必须被包在飞沫中才能达到感染效果。也就是说,只有 传染性肺结核 患者在咳嗽、打喷嚏、说话及吐痰时,结核菌才有机会被细小的飞沫包着飘浮到空气中[2]。

因此,单纯的肺外结核(比如,单纯的肠结核)、非活动性肺结核(潜伏感染期或病灶早已钙化)以及无传染性的活动性肺结核患者(痰培养未发现结核菌),都不具有传染性。

另外《台湾结核病防治指南》指出,就算是传染性肺结核患者,其传染性也没有想象得那么可怕。只有直径小于5微米的飞沫才可以直接进入正常人的肺泡,躲过人体呼吸道纤毛防御机制(Mucociliary System),与肺泡巨噬细胞接触。但若直径过小,会立即蒸发;过大,则会直接掉在地上,所以,只有直径1-5微米的飞沫才具有传染性。研究表明,在结核病患者的病房内,大约每311.3立方米的空气内才有1颗有效感染飞沫[4]。

肺结核&肺外结核

当我们提起结核,多是说肺结核,但结核杆菌并不是只攻击我们的肺部,也会攻击身体的其他器官。在HIV阴性的结核患者中80%都为肺结核,但感染HIV的患者合并结核时2/3都为肺外结核[5]。

在肺结核发病早期,你可能会有发热、夜间盗汗(在你睡着的时候偷偷出的汗,醒来又不出汗了)、体重减轻、食欲减退、容易疲劳等症状。若这时没有察觉异常,没有及时就诊治疗,病情继续进展,则可能出现咳嗽、咳脓性痰且痰中常混有血丝。如果出现这种症状,请一定尽快去医院就诊。为了自己,也为了身边的人。

另外,身体的其他任何部位都可能被结核侵蚀:胃肠道结核病、骨结核病、泌尿生殖系统结核病等。这些肺外结核的症状就不在文章中一一解说了,只是提醒大家,身体若有不适,请不要拖延,尽早就医。

最好的预防就是正规治疗

很多人都知道,对于结核,我们有一种疫苗——卡介苗,但很多人不知道的是,接种卡介苗只能保护婴儿和儿童不要发展为严重的结核病,在其他情况下其效果并不明确[5]。

所以,要预防和控制结核病,目前最有效的办法就是,及时发现结核患者并使其在正规治疗下痊愈。只要不是多重耐药结核,现在治疗结核的一线药物完全可以将其治愈。而且,我国对 传染性肺结核 病人提供免费检查和免费抗结核药物治疗。

治疗不规则“蕴育”出多重耐药结核菌

不规则的治疗不仅增加了治疗的失败率与结核病的复发率,更为严重的后果是,会让结核病患者体内的结核菌对多种抗结核药物产生耐药性。这就意味着我们现有的治疗结核的一线药物全面失效,只能启用昂贵的新型抗结核药物,且不一定能治愈。这真是斩草不除根,后患无穷。

多重耐药结核菌的出现,不仅让结核病的治疗变得困难,这些久治不愈的患者也会成为慢性传染源,且传播的还是多重耐药结核菌。

对于多重耐药结核患者,即便处于传染期,我国也无法提供免费的治疗。因为使用新型抗结核药物治疗多重耐药结核,整个治疗可能要花费7-8万人民币,且最终可能也治不好。与之相矛盾的是,感染结核的人群多是低收入阶层,所以如果他们患上多重耐药结核,很可能无力医治,最终只会成为慢性传染源……

应对多重耐药结核菌的困境

面对多重耐药结核菌的困境,WHO提出了“直接面视下短程化学疗法( Directly Observed Therapy ,简称DOTS)”的应对措施。

所谓直接面视下短程化学疗法,即让患者在医护人员的全程督导下接受治疗,保证病人规律服药直至疗程结束,达到治愈。应用这项措施,可以使结核病传染源在短期内失去传染性、显著地减少复发并使患者得到彻底治愈,同时也避免了多重耐药病人的产生。

但这就需要国家加大基层疾病预防与控制的投入,以保证我国基层的结核病防治专业机构能及时发现结核患者,并保证医护人员能对这些患病的低收入群体的治疗进行全程督导。这样,才能“在我们的有生之年消灭结核病”。

参考资料:  


 
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