肾结石是一种非常普遍的疾病，在美国 (US) 影响大约十分之一的人（Scales 等人，2012 年）。据报道，美国每年用于肾结石的医疗总支出超过 20 亿美元，这对公共卫生资源造成了相当大的负担（ Thongprayoon 等，2020 ）。肾结石的病因是多因素的。遗传变异、营养因素和代谢紊乱在肾结石的发病机制中起着至关重要的作用。
抑郁症是一种常见的精神障碍，在美国有超过 15% 的人口患有抑郁症（Kessler 和 Bromet，2013 ）。世界卫生组织的数据显示，抑郁症在全球疾病负担中排名第三。抑郁症是多种泌尿系统疾病的危险因素，如下尿路症状和勃起功能障碍（ Fitzgerald 等，2007），表明心理健康可能在泌尿系统健康中发挥重要作用。此外，之前的两项观察性研究表明，抑郁症和肾结石之间可能存在潜在相关性（Han 等人，2021 年；Pais 和 Sites，2019 年）). 据我们所知，还没有任何研究明确探讨抑郁症是否会增加患肾结石的风险。
孟德尔随机化(MR) 是一种新兴的流行病学方法，它使用遗传变量作为暴露（例如抑郁症）的代理来估计对特定结果（例如肾结石）的因果影响。与观察性研究相比，这种方法不易受到混杂因素和反向因果关系的影响（ van Kippersluis 和 Rietveld，2018 年）。
在这项研究中，我们将结合国家健康与营养检查调查 (NHANES) 和 MR 中的一项观察性研究来研究抑郁症对肾结石的因果影响。
首先，我们在 2007-2018 年全国健康与营养检查调查 (NHANES) 中进行了一项观察性研究。使用 Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) 评估抑郁严重程度，并将其分为无、轻度、中度和重度抑郁组。多变量调整后的逻辑回归用于评估抑郁严重程度与肾结石风险之间的相关性。其次，应用孟德尔随机化 (MR) 来减少偏倚并避免观察性研究中的反向因果关系。遗传工具是从一项大型全基因组关联研究 (GWAS) 抑郁症荟萃分析中获得的，涉及 246,363 例病例和 561,190 例对照。我们从另一个大型 GWAS 获得了肾结石的汇总数据，该数据整合了来自 6536 名结石患者和 388,508 名对照者的数据。
结果： 在观察性研究中，共有 24,892 人参加。患有中度（OR 1.38，95 % CI 1.05-1.83，P = 0.022）和重度（OR 1.56，95 % CI 1.02-2.40，P = 0.040）抑郁症的个体患肾结石的风险更高（趋势 P = 0.006）与对照相比。对于 MR，结果还表明，遗传预测的抑郁症与 IVW 中更高的肾结石疾病风险有因果关系（OR 1.26，95 % CI 1.04-1.53，P = 0.017）。
结论： 抑郁症可能与肾结石风险有关。这一发现需要在进一步的大样本和足够随访时间的前瞻性队列研究中得到验证。
在目前的研究中，我们发现抑郁症是肾结石的危险因素。观察性研究和 MR 的结果是一致的，使这一发现更加有力。据我们所知，我们是第一个专门评估抑郁症与肾结石之间因果关系的人。
在一项基于英国生物银行的先前队列研究中，研究人员招募了 24,130 名抑郁症患者和 120,366 名未暴露的个体，以可视化抑郁症与疾病相关性的程度，主要集中在心脏代谢和慢性炎症性疾病上。当将他们的发现扩展到更广泛的条件时，他们偶尔会发现抑郁会增加尿路结石的风险（HR 1.82，95% CI 1.59–2.09），并且这种关联在女性参与者中更为显着（HR 2.18，95% CI 1.78） –2.67)（ Han 等人，2021 年）。然而，他们在补充材料中仅在最小程度上报告了这一点，并没有进一步讨论这一发现。尽管如此，这项研究还是为我们提供了一些线索。
在目前的研究中，我们结合了一项在 NHANES 和 MR 中进行的具有全国代表性的大型观察性研究，以探讨抑郁症是否是肾结石的危险因素。观察性研究表明，无论将抑郁评分作为连续变量还是分类变量，抑郁都与较高的肾结石风险相关。然而，应该指出的是，在轻度抑郁症组中没有观察到显着关联。一种可能的解释是，抑郁症和肾结石之间的关系可能与严重程度有关，因为P- 趋势建议。但相关研究较少，有待进一步研究。在 MR 中，大多数结果还支持抑郁症与更高的肾结石风险有因果关系，尽管在敏感性分析中未观察到加权模式方法的显着关联。然而，这可能是因为加权众数法的统计功效小于 IVW 和加权中值法 ( Hartwig et al., 2017 )。我们的观察性研究以美国人为基础，而 MR 以欧洲人为基础。结合英国生物银行的队列研究（Han et al., 2021），证明抑郁症确实可能是不同人群中肾结石的危险因素。
尽管抑郁症与肾结石之间关联的确切机制尚不清楚，但有几种可能的假设。首先，据报道抑郁症与一些不健康的行为相关，例如延误就医、营养不良和身体活动，这可能导致肾结石的发病机制（Zhang 等人，2021 年）。其次，炎症是肾结石的关键发病机制之一（Khan et al., 2021）。同时，据报道抑郁症组具有更高水平的促炎细胞因子，从而可能增加肾结石风险（Miller 等人，2009 年）). 第三，抑郁症患者尿液成分的改变也可能导致肾结石风险增加。此前，研究人员系统评估了抑郁症动物模型的代谢变化，发现尿液中的 10 种候选代谢物持续失调（Pu et al., 2021 ）。特别是柠檬酸，它可以与钙离子络合以防止与草酸盐等其他离子结合，从而抑制尿路结石的形成，被下调 ( P < 0.001) ( Pu et al., 2021 ; Zhou et al., 2022) ). 另一个潜在的机制是肠道菌群. 先前的研究报告说，抑郁症与草酸盐降解菌和短链脂肪酸的减少有关，这可能会增加肾结石的风险（Aizawa 等人，2016 年；Jiang 等人，2015 年）。然而，相关研究很少，需要更多的研究来探索潜在的机制。
我们的研究有几个优势。我们研究的一个优势在于结合了观察性研究和 MR 分析。单独使用的观察性研究容易受到无法测量的混杂和反向因果关系的影响。单独使用MR，虽然可以控制混杂因素，但假阴性率较高。而在目前的研究中，我们将这两种方法结合起来，结果相互一致，使我们的研究结果更加可靠。其次，我们的 MR 分析基于大规模数据，提供了足够的统计能力来估计抑郁症和肾结石之间的关联。
然而，我们的研究仍有一些局限性。首先，NHANES 中关于肾结石的信息是自我报告的，结石的成分在 NHANES 和 UK Biobank 中都是未知的。其次，考虑到在我们的观察分析中排除了 NHANES 中肾结石和 PHQ-9 数据缺失的大量参与者，这可能会导致潜在的选择偏倚。然而，参与者分布在整个 NHANES 中的相似性会反驳这种偏见的存在。第三，据报道，双样本 MR 方法可以安全地用于单个大型数据集，但 MR-Egger 除外（Minelli 等人，2021 年）。无法应用 MR-Egger 方法是分析步骤的限制之一。此外，潜在的异质性和多效性还应注意为MR。最后，我们的研究结果基于欧洲人和美国人，这限制了我们将研究结果外推到其他人群。
5 . 结论
结合 NHANES 和 MR 分析中一项具有全国代表性的大型观察性研究，我们发现抑郁症会增加肾结石的风险。这一发现需要在进一步精心设计的前瞻性队列研究中得到验证。此外，还应探索潜在的机制。
Wang M, Jian Z, Ma Y, Jin X, Li H, Wang K. Depression increases the risk of kidney stone: Results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2018 and Mendelian randomization analysis. J Affect Disord. 2022 Sep 1;312:17-21. doi: 10.1016/j.jad.2022.06.008. Epub 2022 Jun 9. PMID: 35691420.
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