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作者：qingqibing
来源：医学界肿瘤频道
2013年St. Gallen专家共识根据ER、PR、HER2、Ki67的表达情况将乳腺癌分为四种分子亚型：
1、luminal A型：ER+/PR+ / HER2-，Ki67＜20%；
2、luminal B型：ER+/PR- / HER2-，Ki67≥20%或ER+/任何PR+ / HER2+，任何Ki67；
3、HER2过表达型：ER-/PR- / HER2+；
4、三阴性乳腺癌：TNBC，ER-/PR- / HER2-。
共识指出对于激素受体（HR）阳性的luminal A型和luminal B型乳腺癌患者辅助内分泌治疗对减少复发危险和延长生存期非常重要。乳腺癌的内分泌治疗已有 100 多年的历史，是乳腺癌全身治疗重要方法之一，下文将对乳腺癌的内分泌治疗做一概述。
1.乳腺癌常用的内分泌治疗药物有哪些？
绝经前妇女内分泌治疗包括选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）；黄体生成素释放激素（LH）受体激动剂（戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林）；手术或放射治疗卵巢切除术；孕激素（孕酮）；雄激素（甲睾酮）；高剂量雌激素（炔雌醇）。
绝经后妇女内分泌治疗包括非甾体芳香酶抑制剂（AI，阿那曲唑和来曲唑）；甾体芳香酶抑制剂（依西美坦）；血清雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）、ER 下调剂（氟维司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。
2. 内分泌治疗的时限，5 年抑或10 年？
对于激素受体阳性的病人，早期辅助治疗的选择与是否需要将疗程延长到10年？ATLAS、aTTom 研究数据已给予了临床实践肯定的回答[1.2]。实验均证实10年他莫西芬（TAM）治疗能够降低乳腺癌复发率和病死率。因此，包括美国国立综合癌症网络(NCCN)2014年乳腺癌临床实践指南等也据此作出了相应的修改，指出对于部分患者,可以将他莫昔芬治疗时限由 5 年延长至 10年[3]。MA17试验是TAM治疗5年后，再序贯使用来曲唑5年的研究，该研究显示后续辅助内分泌治疗使用AI对部分病人有效；亚组分析显示，诊断时绝经前但TAM治疗后达到绝经者，来曲唑后续强化辅助治疗后，较诊断时绝经后的病人获益更为显著。鉴于这些结果，绝经前激素受体（HR）阳性病人TAM治疗5年后，如果仍然处于绝经前状态，可以选择继续行TAM治疗至10年；如果已经处于绝经后状态，可以选择AI继续治疗5年。
3. 绝经前HR阳性早期乳腺癌病人是否要行卵巢功能抑制（OFS），以及是否加用芳香化酶抑制剂？
在2015年St. Gallen共识专家投票中，多数专家支持＜35岁病人、累及≥4枚淋巴结的病人选择加用OFS，对于化疗后仍处于绝经前的病人及Ⅲ级病人，60-80%专家支持选择OFS。对于选择OFS后，联合AI还是TAM，考虑到临床收益与副反应等问题，专家更倾向于在4枚及以上淋巴结转移和其他因素的高危病人中采用OFS+AI。
4.绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗选择AI？
目前,通过 ATAC、BIG1-98 和 IES 031 等几项大规模多中心临床试验已形成的共识是:对于绝经后 ER 阳性乳腺癌患者,芳香化酶抑制剂较他莫昔芬更为安全有效。用芳香酶抑制剂治疗的患者，监测骨密度很重要；如果出现了骨质疏松症，应补充钙剂和维生素 D，必要时可加用双磷酸盐和 denosumab。对于绝经前诊断的乳腺癌患者，绝经后（生理或化疗作用）使用芳香酶抑制剂仍然获益。
5. 绝经后辅助治疗后复发转移HR+患者，若给予内分泌治疗，优先选择哪种治疗方案？
在绝经后晚期病人的治疗中，辅助治疗使用TAM的病人复发转移后可以选择换用AI，但是对于辅助治疗中使用AI后复发、转移的病人，晚期内分泌治疗应当如何选择呢？Global Confirm研究证实在经内分泌治疗的绝经后HR阳性乳腺癌病人中，氟维司群500mg的疗效优于250mg。2014年，SABCS中报道的China Confirm研究在中国人群中再次证实了氟维司群500mg二线治疗的疗效优于250mg这一结论，并且亚组分析表明在经AI治疗后复发转移的病人中，氟维司群500mg治疗组病人的无进展生存期（PFS）较250mg治疗组延长1倍（5.8个月 vs 2.9个月，HR=0.65），提示对于AI治疗失败的病人选择氟维司群500mg可增加临床获益。[4，5]
6. 依维莫司是 AI 治疗失败后的理想选择吗?
激素受体阳性病人内分泌治疗耐药时有发生。一种耐药机制是激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号转导通路。Ⅲ期临床试验（BOLERO-2）针对绝经后激素受体阳性的晚期进展或复发乳腺癌，依西美坦加或不加mTOR 抑制剂依维莫司。18 个月的随访后最终结果表明，依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比，中位PFS 显著延长，分别是11.0 个月和4.1 个月[6]。新版NCCN指南指出BOLERO-2 的证据是足够令人信服的，可以考虑符合BOLERO-2 入组标准的依西美坦病人中加入依维莫司。
参考文献：
[1] Gray RG, Rea D, Handley K, et al. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6953 women with early breast cancer [EB/ OL].[2014-01-04]. http:// meetinglibrary.asco.org/content/112995-132.
[2]Davies C, Pan H, Godwin J et al. Long-term effects of continuing adjuvant ?tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013;381: 805-816.
[3]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinicalpractice guidelines in oncology: breast cancer guideline(2014.V3) [M]. Fort Washington: National Comprehensive Cancer Network,2014.
[4] Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182 780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advnced breast cancer progressing after prior endocrine treatment[J]. J Clin Oncol,2002,20(16):3396-3403.
[5]Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial [J]. J Clin Oncol,2002,20(16):3386-3395.
[6]Pritchard KI1, Burris HA 3rd, Ito Y ，et al.Safety and efficacy of everolimus with exemestane vs. exemestane alone in elderly patients with HER2-negative, hormone receptor-positive breast cancer in BOLERO-2. Clin Breast Cancer. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24267730> 2013 Dec;13(6):421-432.428.
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