编辑：Zoe
来源：医学界心血管频道
LDL-C与动脉粥样硬化密切相关
在探索血脂异常与冠状动脉硬化相关性的100多年历史当中，降脂治疗的一级预防和二级预防临床试验已经基本揭示了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和冠心病（CHD）之间的关系。试验结果证实，降低LDL-C能明显减少CHD的发生风险。
因此，降脂治疗是防治动脉粥样硬化的重要手段。
重新认识HDL-C和TG
以往人们对高密度蛋白胆固醇（HDL-C）的认识是积极的，Framingham研究显示HDL-C越高越好。不过最近几年关于HDL-C的研究却没有看到其有益的一面。一项基因研究结果显示，尽管某一人群能表达更高水平的HDL-C，但其冠心病风险却没有减少。因此，薄弱的证据不足以使HDL-C成为独立的“风险制造者”。
关于甘油三酯（TG），已有基因研究结果显示：TG降低44%，CHD风险降低36%。计划开展的STRENGTH研究将评估降低TG能否带来更多获益，我们拭目以待。
2013 ACC/AHA血脂治疗指南有何不妥？
2013年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）发布了《2013 ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》，该指南发布后引发一系列争议:
首先，该指南取消了降脂治疗目标，即不再指定LDL-C的治疗靶目标值,意味着没有达标的概念。其次，指南将降脂治疗分成三种强度，LDL-C降低50%以上是高强度治疗，降低30%~50%是中等强度治疗，降低不到30%是低强度治疗，并且指南指定40 mg阿托伐他汀属高强度治疗，而美国食品药品监督管理局（FDA）的观点是80 mg的阿托伐他汀才能达50%的降幅。最后，该指南大部分的推荐是E级意见，即专家建议，所以还需进一步循证来证实。
因此，太快接受该指南似乎并不理智，治疗目标不应该被舍弃。
流行病学的直接证据和临床试验的荟萃分析都表明：LDL-C水平越低，心血管事件越少。现在已证实，LDL-C达到某一水平的时候可以实现斑块逆转，另外，是否达标是治疗是否有效的直接指标，关系着患者是否需要进一步联合用药。因此，降脂目标应该有一个合理的目标值。
他汀治疗五大原则
越低越好
ASTEROID研究发现，当LDL-C降低至70 mg/dl（1.8 mmol/L）以下或降幅达50%以上时，冠状动脉粥样硬化斑块会发生逆转，这一结果已被证实。从一级预防和二级预防的多项临床试验中也可以看出，LDL-C越低，心血管事件发生率也越低。欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）携手发布的欧洲血脂异常管理指南同时指出，对于心血管风险极高危的患者，LDL-C的治疗目标小于70 mg/dl和（或）降幅≥50%。IMPROVE-IT研究证实， LDL-C 降至 53.7 mg/dl可使ACS患者进一步获益。这一结果让临床医生坚信，LDL-C更低,患者进一步获益。
降幅越大越好
由于他汀存在“6原则”，即他汀剂量增加一倍，LDL-C的降幅仅增加6%。那么通过加倍剂量来实现达标是否可行呢？SEARCH研究比较了辛伐他汀日剂量20 mg与80 mg之间的差异，辛伐他汀增加4倍剂量后虽然进一步使LDL-C降低了14%，但并未显著降低冠心病风险。IDEAL研究则显示，80 mg阿托伐他汀比20 mg辛伐他汀平均降低了LDL-C达16%，与SEARCH研究类似,未显著减少终点事件发生率（P>0.05）。TNT研究显示，80 mg阿托伐他汀较10 mg阿托伐他汀将LDL-C减少了24.5%，且能进一步降低主要终点事件（P<0.001），可以看出，要进一步实现显著获益需要增加8倍剂量。IMPROVE-IT研究显示，LDL-C进一步降低达17%能显著减少主要终点事件（P=0.016）。JUPITER研究显示，瑞舒伐他汀较安慰剂降低LDL-C达50%，且显著降低了44%的主要终点事件（P<0.00001）。
从以上几项临床试验可以看出， LDL-C进一步降幅小于16%无法带来显著获益，因此，受“6原则”限制，加倍他汀剂量或许徒劳无益，选择降脂强度大的高效他汀更理想。
治疗越早越好
WOSCOPS研究显示，经过5年的观察，他汀较安慰剂能显著降低心血管事件风险，此后安慰剂组也同时加用他汀，观察20年后，他汀仍较安慰剂组显著减少心血管风险，这一结果说明，较早进行他汀治疗获益更大。
越年轻治疗越好
一项入选262例心脏移植患者的动脉硬化状况筛查结果显示，动脉硬化在18岁左右时就已经出现。针对4个古代人群的HOURS研究得出结论，动脉粥样硬化自古有之，该疾病是随年龄增长而出现的固有疾病，而不是特定饮食或生活方式的特征。另一项研究显示，35岁前LDL-C越高，20年后冠状动脉硬化越严重。
治疗时间越久越好
停用他汀治疗会产生什么后果呢？一项研究对比了终止3种药物治疗对心梗后死亡率的影响，结果显示，停用他汀后，死亡率增加了近2倍；另一项研究观察了缺血性卒中患者停用他汀后的后果，结果显示风险显著增加。因此，他汀治疗开始后不能随意停药，应该长期使用，越久越好。
关注他汀安全性
他汀是否有肾毒性？在JUPITER研究中，20 mg瑞舒伐他汀较安慰剂不显著增加肝肾不良反应的发生，甚至可以轻微改善肾功能。PLANETS研究则对比了10 mg瑞舒伐他汀、40 mg瑞舒伐他汀和80 mg阿托伐他汀在糖尿病和非糖尿病患者中对其蛋白尿和肾功能的影响，结果显示，80 mg阿托伐他汀虽能显著降低糖尿病和非糖尿病患者的蛋白尿，但在改善肾功能方面并无益处，而10 mg和40 mg瑞舒伐他汀对两组患者蛋白尿均无明显影响。因此，他汀或许可以降低蛋白尿，但没有证据显示可以改善肾功能，合理剂量的他汀也不会导致肾功能损伤。
他汀是否有肝毒性？首先，几乎所有他汀都会随着剂量的增加而引起肝酶升高，肝酶升高并不意味着肝衰竭，他汀引起肝衰竭极为罕见，使用他汀引起肝酶高于3倍正常值的发生率在0.1%~2.7%。因此，不建议使用大剂量的他汀。而GRACE研究发现，肝功能异常的患者使用他汀甚至会使肝酶下降，而且获益更大。
他汀是否会导致痴呆？虽然FDA警告他汀会引起痴呆，不过大规模临床研究结果是中性的。PROSPER研究观察了瑞舒伐他汀对老年患者认知功能的影响，但未发现认知功能下降。同样，JUPITER研究也显示，他汀并未增加患者的神经精神不良反应。更可喜的是，他汀反而可以改善痴呆。在一项他汀对老年患者痴呆影响的调查分析研究中，瑞舒伐他汀能减少80%的痴呆发生风险。而另一项他汀对房颤患者痴呆影响的队列研究也发现，瑞舒伐他汀能减少40%的痴呆发生风险。
他汀是否会引起新发糖尿病呢？研究已经显示，新发糖尿病风险会随他汀剂量的增加而增加，不过心血管风险则减少更多。所以相比他汀带来更多获益，新发糖尿病的发生可以说不足为虑。尽管如此，对有以下危险因素的患者需要谨慎处理，包括：代谢综合征、糖化血红蛋白（HbA1c）＞6%、空腹血糖受损、体质指数（BMI）≥30 kg/m2。
对于已有糖尿病的患者，他汀的使用会带来什么结果呢？CARDS研究结果显示，阿托伐他汀轻微增加了HbA1c的水平，却使主要心血管事件风险降低37%，获益明显大于不良反应。
此外，使用他汀后LDL-C降得太低是否会有危险？对比JUPITER、PROVE-IT研究后发现，LDL-C降至30 mg/dl以下大致安全，除了血尿、失眠和新发糖尿病有所增多，肌病、肝肾损伤、出血性卒中和精神障碍并无显著差异。
总之，任何降低LDL-C的策略都能显著减少CHD风险，不建议太快接受美国血脂新指南，降脂治疗应遵循越低越好、降幅越大越好、治疗越早、越年轻、且时间越长越好的原则。事实上，合适剂量的他汀都是安全的，不会带来明显的肝肾功能损伤，不会引起痴呆，但会增加新发糖尿病风险，尤其是高剂量他汀，使用前应注意患者是否有糖尿病高危风险，具有风险的患者应注重改善生活方式。
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