CSCO网络大讲坛
虞先濬教授盘点2015胰腺癌前沿进展
2016年4月21日下午3点 ， CSCO网络大讲坛胰腺癌系列专场正式拉开帷幕，虞先濬教授登上讲坛盘点2015胰腺癌前沿进展，就胰腺癌2015年全球范围内针对胰腺癌发病因素、流行病学调查、基础研究热点、外科手术相关进展、内科治疗及精准医学等方面的研究及诊疗前沿进展进行回顾性分析。
复旦大学胰腺肿瘤研究所
复旦大学附属肿瘤医院
胰腺外科
简
介
主任医师，教授，博士生导师。
现任中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常委兼秘书长，《Cancer Letters》中国上海编辑部执行主任，复旦大学胰腺肿瘤研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任。
获得国家自然基金委中德科学中心重点国际合作项目 、国家自然科学基金、上海市科委重点课题、上海市经委产学研重点项目等。多项科研基金资助，总经费2000余万。在国际著名杂志（《Surgery》、《Cell Research》、《Oncogene》、《Clinical Cancer Research》、《British Journal of Surgery》、《Annals of Surgery》）上发表SCI论文50余篇，总影响因子：205分。作为第一发明人获6项国家授权专利。
随着发病率和死亡率的增加，癌症不仅成为中国疾病致死的重要原因，也同样是困扰世界的一个重大公共卫生问题。尤其令人担忧的是，全世界每年新发胰腺癌病例数呈现逐年上升的趋势。胰腺癌患者的预后较差，其5年生存率仅约6%。
发病相关因素
及流行病学调查
近年来，我国胰腺癌发病率呈现逐年升高的趋势，已一跃成为癌症相关死亡前10位的肿瘤。而在世界范围内，胰腺癌目前是癌症相关死亡的第4大原因。在中国，最近来自国家癌症中心的统计数据表明，2015年中国胰腺癌发病率已经上升至第9位，死亡率位列第6位。发病率及死亡率的年变动百分比分别为1.3和1.2，总体发病率和死亡率均呈增长的趋势。
而近2年，胰腺肿瘤相关病因学的研究取得了一定进展，关于吸烟、糖尿病、过敏性疾病和长期服用药物等因素对胰腺癌发生、发展影响的研究日益增多。以吸烟为例，有研究证实，吸烟作为PDAC的主要危险因素，其潜在机制可能是烟草中的关键成分尼古丁通过激活AKT-ERK-MYC信号通路导致Gata6受到抑制下调，从而诱导胰腺腺泡细胞脱分化，最终促进胰腺肿瘤的发生、发展。近期欧美多家机构对哮喘和鼻炎和胰腺癌的关联性作了相关研究，结果证实了患哮喘和过敏性鼻炎者具有更低的胰腺癌患病风险。而糖尿病与胰腺癌生存预后存在的密切关联也越来越多地引起人们的关注。
胰腺癌的发生、发展除受到个体遗传背景因素影响外，环境因素、个人生活习惯和其他健康疾病因素(如糖尿病)也同样发挥重要的作用。近2年来，这些因素被越来越多的大样本高质量的临床研究支持。
胰腺癌基础研究热点
目前胰腺癌是恶性程度最高的实体肿瘤，总体预后不容乐观，其5年生存率仅约6%。究其原因是胰腺癌相较于其他实体瘤具有特殊的肿瘤生物学特点：解剖结构特殊、富间质(复杂的肿瘤微环境)、乏血供、高度异质性、细胞恶性潜能大及肿瘤代谢模式异常等。近2年，围绕胰腺癌的基因组学、肿瘤微环境(间质、免疫)和代谢组学等方面的研究取得了长足进展。值得一提的是，胰腺癌全基因组测序和外泌体的研究进展为我们更深层次了解胰腺癌生物学特征，推动胰腺癌的早期精准诊断、治疗和随访奠定了坚实基础。
在过去一年，胰腺癌基因组学的研究获得了重大突破来自欧洲、澳洲人群的多个研究，通过基因组检测发现了多个新的胰腺癌相关易感性基因位点，为相关通路的探索和新药物的研发提供了新线索。胰腺癌发生、发展的重要分子研究也有了新发现，FBW7是SCF泛素连接酶复合物识别底物的一种重要组分，在先前报道中发现与胰腺细胞分化调节密切相关，同时也可通过靶向多种癌蛋白促进其降解以发挥肿瘤抑制因子功能。FBW7在基因组内的删除或突变常发生在多种人类癌症中，但并不会出现在PDAC。复旦大学胰腺肿瘤外科团队研究发现，Kras基因突变导致的磷酸激酶ERK的高度活化能够对FBW7进行磷酸化所依赖的泛素化降解，这一过程影响了FBW7发挥其肿瘤抑制因子功能，促进了胰腺癌发生、发展。
胰腺癌的外科手术治疗
数十年来，胰腺外科手术方式方法有了长足进步。近年来除传统术式的改进外，新的手术入路的尝试，吻合技术的创新改良，肿瘤切除及淋巴结清扫范围的探讨在提高手术安全性的同时也改善了胰腺肿瘤患者的手术疗效和远期预后。目前，随着NCCN指南的不断更新，对胰腺肿瘤的手术指征的把握趋向规范。如何充分地认识和定义胰头癌根治术中淋巴结尤其是腹主动脉旁(第16组)的处理一直以来倍受争议。其主要原因是胰头癌极易发生16组淋巴结转移，目前的淋巴结分站方法将16组淋巴结归于第3站，近期，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床研究协作学组（CSPAC）组织全国多家中心讨论制定了胰十二指肠切除术联合标准淋巴结清扫术及16组淋巴结清扫专家共识，并全文发表在国际权威杂志《国际肿瘤学杂志》上，在国际学术领域发出中国声音。
近年来，复旦大学肿瘤医院，胰腺肿瘤外科团队发明创新胰腺线性全封闭型胰管空肠吻合技术，大大提高了手术安全性，使胰漏发生率小于7%，人工乳头吻合技术的使用更是极大提高了手术吻合质量(软胰和小胰管胰肠吻合)，有效降低了术后因为吻合口问题引起的并发症发生率和死亡率。
近10年，新的微创手术技术的发展给外科手术的发展带来了革命性的变化，除传统腹腔镜手术外，以达芬奇手术机器人为主的内窥镜型外科手术机器人的应用进一步拓宽了微创手术的范畴，引领“微创手术时代”进入新的阶段。近期来自杜克医学中心的多中心大样本研究就腹腔镜、机器人和传统开腹手术进行了对比，结果说明完善的治疗指南和高患者流量的大中心是未来开展微创胰十二指肠切除术的重要前提。
胰腺癌的内科治疗
胰腺癌发病隐匿，进展迅速，具有极高的恶性潜能，诊断之初仅约20%的患者可获得手术根治切除。即使经过根治性手术切除的患者仍极易发生早期复发、转移。对胰腺癌患者进行内科化学治疗是获得长期生存的重要手段。
近20年，以吉西他滨为基础的化疗是胰腺癌化疗的标准方案。2013年VonHoff等开展的一项吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇一线治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究发现，其治疗有效率可达48%，中位总生存期为12.2个月，为胰腺癌化疗带来新希望，白蛋白结合紫杉醇目前也已经作为一线化疗推荐进入NCCN指南。此外，目前已公布结果的名为PRODIGE 4/ACCORD 11的临床研究发现，与吉西他滨治疗组相比，亚叶酸钙治疗组表现出生存优势，但同时不良反应也明显增加，对于转移性胰腺癌并且一般状态评分良好的患者来说，亚叶酸钙是一种治疗选择，目前亦作为胰腺癌可选化疗一类推荐纳入NCCN指南。另一方面，胰腺癌的二线化疗相对缺乏，可供应用的包括以吉西他滨为基础的治疗方案和以氟尿嘧啶为基础的治疗方案。
精准医学
癌症患者治疗方式的选择在过去的10年发生了巨大变化。在深刻地了解驱动突变调节在肿瘤发生、发展中的作用基础上，针对突变开发有效的医药制剂引发了癌症治疗的一次革命，引领我们进入了精准医学的时代。精准医学的基础在于清楚认知每个肿瘤患者个体均包含不同类型的基因突变。而靶向治疗则是在清楚了解这些变异发生的类型、时间等信息的基础上，为每个患者精确设计针对靶点的药物和高度个性化的治疗方案。2015年来自澳大利亚的一项最新研究通过对胰腺癌患者进行全基因组测序以及CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱，最终根据染色体结构改变将胰腺癌分为稳定型、局部重排、分散型和不稳定型，并且利用发现筛选出的基因突变信息作为特异性的胰腺癌生物标记，用以表征化疗方法的治疗效果。此外，来自欧洲、澳洲人群的基因组学研究发现了多个新的胰腺癌相关易感性基因位点，为相关通路的探索和新的靶向药物的研发提供了新线索。
虞先濬教授最后总结道：胰腺癌是威胁人类健康的重要疾病，尽管相关领域的研究报告层出不穷，但我们对于这一特殊类型肿瘤的认识还不够，相关治疗方法策略还远不够理想。相信随着新研究的不断推进，临床试验的不断开展，胰腺肿瘤的研究和诊治将逐渐走向更高水平，使更多的患者从中获益。
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