关注HIV感染者非艾滋病定义性疾病的诊治

前 言

艾滋病是由HIV引起的一种以免疫缺陷为主要特点的传染病，临床上主要表现为各种机会性感染和肿瘤，后者是发现和诊断艾滋病的重要线索，也是患者就诊、入院和死亡的主要原因。

随着高效联合抗逆转录病毒治疗（HAART）在临床的广泛应用以及早期抗病毒治疗实践的深入，HIV感染者的预后和生存质量得到了显著改善，HIV相关机会性感染和肿瘤的发病率在HAART后明显降低，然而，部分HIV感染者并未在早期抗病毒治疗后取得最大程度受益，其中一个重要原因就是非艾滋病定义性疾病（non-AIDS-defining diseases，NAD），如代谢综合征、心脑血管疾病、慢性肝肾及骨骼疾病、炎症性自身免疫性疾病（inflammatory and autoimmune disease，IAD）以及非艾滋病定义性肿瘤（non-AIDS-defining malignancies，NADM）的发病率呈上升趋势，这些疾病已经成为后HAART时代影响HIV感染者生存质量和预后的主要原因。

HAART带来的疾病谱的变化也相应改变着HIV感染者的诊治和关怀模式，临床医生需要更加关注HIV感染者NAD的诊治。

HIV感染者NAD的流行状况

加纳的一项研究显示：在长期接受HAART的随访队列中，HIV相关疾病、NAD的发生率分别为60.60/1000人年和3.64/1000人年，NAD中最常见的疾病是肝病和心血管疾病^[1]。

另一项研究比较了美国和非洲接受HAART的患者NAD的发生情况，结果显示美国和博茨瓦纳患者NAD的总发生率相当，分别为10.0/1000人年和12.4/1000人年，在博茨瓦纳患者中NADM和心血管疾病的发生率较高（分别为8.4/1000人年和8.0/1000人年），而在美国患者中肝病的发生率较高（4.0/1000人年），两国患者中肾脏疾病的发生率相当（美国为3.0/1000人年，博茨瓦纳为2.4/1000人年）^[2]。

西班牙的一项调查发现：接受HAART后病毒得到有效抑制的患者中，CD4⁺T淋巴细胞计数＜250cells/µl的患者NAD的发病率和病死率均明显升高（分别升高2.23倍和4.71倍）^[3]。

另有研究显示：CD4/CD8的比值与NAD的发生率密切相关，CD4/CD8＜0.3的患者NAD的发生率比CD4/CD8≥0.3的患者高2倍（分别为4.2/100人年和2.3/100人年）^[4]。一项研究显示在后HAART时代艾滋病患者死亡的主要原因是NADM和心血管疾病^[5]。另有研究显示NADM是HIV感染者非HIV相关死因中最常见的原因^[6]。

对于HIV感染者而言，临床上较为多见的NADM为非小细胞性肺癌（NSCLC）、肝细胞肝癌（HCC）、霍奇金淋巴瘤（HL）、肛周肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、结直肠癌、皮肤癌、皮肤淋巴瘤和阴茎肿瘤等，此外，急性髓细胞性白血病、头颈肿瘤、前列腺癌和乳腺癌等也有报道。

不同人群中可能有所不同。

HIV感染者中NSCLC发病率呈上升趋势，与非HIV感染者比较，NSCLC发病更趋年轻，诊断时更趋晚期，预后更差；与非HIV感染者比较，HIV感染者中HCC发病更趋年轻，诊断时的表现更趋失代偿性肝脏疾病，确诊时多已接受HAART；HIV感染者HL发病的风险明显高于非HIV感染者，确诊时常处于疾病晚期，预后也相对较差。NADM已经成为后HAART时代需要高度重视的疾病。

法国的一项队列研究表明：4.13%的艾滋病患者合并了IAD，其中最常见的IAD依次为银屑病、结节病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、甲状腺功能亢进、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症和慢性炎症性肠病。大多数（59%）患者是在感染HIV后10.6 ± 6.4年出现IAD，在这些确诊IAD的HIV感染者中，70%的患者接受了HAART，且其中73%的患者取得了病毒学抑制^[7]。

近年来，人们注意到未曾接受HAART的艾滋病患者存在代谢紊乱的问题：感染HIV后患者表现为脂肪丢失、体重进行性下降以及糖脂肪代谢紊乱和胰岛素抵抗等。

作者调查发现新确诊的艾滋病患者血脂和血糖异常的发生率较高，其发生均与低CD4⁺T淋巴细胞计数有关^[8,9]。长期HAART所致代谢综合征也逐渐被人们所认识，台湾一项研究显示接受抗病毒治疗后有四分之一的患者出现代谢综合征^[10]。目前报道称接受抗病毒治疗后艾滋病患者糖尿病的患病率为2%～14%，在不同人口学特征及生活方式、使用的不同抗病毒药物的患者中糖尿病患病率存在差异^[11]。代谢紊乱已经成为HAART时代影响患者预后和生存质量的常见疾病。

随着HIV感染者生存期的延长，年龄相关疾病的发病率也随之升高。代谢性疾病发病率的升高加上年龄因素的作用，各种心脑血管疾病和肝肾骨骼疾病发病率呈上升趋势。

HIV感染者NAD的诊治

HAART改变了HIV疾病的进程和患者的预后，同时也改变了艾滋病患者的疾病谱，进而促使人们也要相应调整HIV关怀和诊治模式。在HAART应用之前和HAART时代，人们关注的重点是机会性感染和HIV相关肿瘤的诊治以及HAART，而在后HAART时代NAD已经成为HIV关怀的主要内容，其诊治模式也相应从以感染科医生为主的诊治模式逐渐转变为感染科医生参与的多学科协作诊治（MDT）模式。

NADM诊治的MDT模式

这是一个涉及到感染科、肿瘤科、血液科、病理科、外科等多学科的问题，临床诊治中应采取MDT模式来进行，至少包括肿瘤科和艾滋病专科医师来完成NADM的诊治。HIV感染者NADM的治疗目标应与非HIV感染者相同，不应因HIV感染而降低诊治目标和要求。建议合并NADM的HIV感染者尽早开始HAART，治疗过程涉及HAART、NADM治疗和机会性感染的预防，应注意药物之间的相互作用以及不良反应叠加的问题^[12]。NADM治疗涉及到放化疗、外科手术、靶向治疗等，这些均需按照MDT模式给患者制定最佳关怀和治疗方案。

分级诊疗

HAART的出现及广泛应用把艾滋病从一种致死性疾病转变成为一种慢性病，艾滋病的抗病毒治疗管理模式也应尝试从单纯的定点医院收治和随访转变为以社区为依托的新型治疗管理模式，为此，需要建立一种适合广大社区基层医院推广应用的艾滋病抗病毒治疗技术方案及管理模式。此外，NAD的诊治也应根据疾病特点和分级诊疗要求来进行诊治，鼓励患者在综合医院相应专科门诊接受诊治。

临床药师工作模式

HIV感染者的诊治涉及到抗病毒治疗、机会感染和肿瘤治疗以及NAD的诊治，涉及到多个学科。患者同时接受多种药物的机会多，各种药物之间的相互作用复杂多样。应该发挥临床药师在制定NAD患者诊治方案中的作用，临床药师应参与从患者就诊到出院随访整个过程。

个体化抗病毒治疗

HIV感染者无论CD4⁺T淋巴细胞计数水平高低均推荐接受HAART，目前国内外指南尽管对HAART的应用进行了规范，但在临床实践中部分HIV感染者并未取得预期效果。随着科学技术的发展，人们逐渐提出了个体化抗病毒治疗的概念。有研究发现同一抗病毒药物在不同个体内血药浓度差异很大，有研究表明依非韦伦在每日600mg的情况下，仍有22%的患者血药浓度不在治疗窗之内，这些患者出现抗病毒治疗失败或不良反应的风险升高^[13]。近年来，也出现越来越多有关降低抗病毒药物常用剂量的研究，有研究显示降低剂量的抗病毒治疗在保留抗病毒疗效的同时降低了不良反应的发生率^[14]。此外，NAD的存在也会直接或间接影响艾滋病患者抗病毒治疗的效果，HAART更应做到个体化。尽管目前的抗病毒治疗指南并没有强力推荐临床实践中进行个体化抗病毒治疗，但是越来越多的研究表明其在临床应用中的价值和必要性。

老龄化对艾滋病患者关怀的影响

随着艾滋病患者生存期的延长，老龄化对艾滋病患者关怀的影响需要特别关注，应把对老年综合征的评估纳入艾滋病患者综合关怀之中^[15]。在每次随访中，应该对患者是否存在老年综合征进行评估，尤其应该对其心理及精神状况、肾功能、心功能、骨骼、社会适应能力等进行综合评估。

慢病随访管理

HAART的应用把艾滋病变成一种慢性病，应该按照慢性病管理模式来进行随访和管理，为NAD的预防和管理提供强有力的支撑。艾滋病患者中各种慢性疾病如高血压、糖尿病、冠心病等均需按照HIV阴性者一样建立慢病管理档案。

智慧医疗和远程医疗

NAD的诊治需要多学科协助以及分级诊疗，但其具体实施过程中存在诸多限制因素。随着信息技术的发展，智慧医疗和远程医疗迅速发展，这类技术应在艾滋病患者NAD的诊治中发挥作用。

临床实践及展望

目前我国HIV感染者NAD仍多在传染病专科医院和综合医院的感染科接受诊治，由于NAD的诊治常需要其他相应学科支持，临床实践中存在一些问题。其中最为突出的问题就是HIV感染者的外科手术问题。专科医院往往学科不齐全，很难为艾滋病患者提供较为复杂的手术，比如心脏手术、肝脏和肾脏手术、神经外科手术以及介入手术等。国内能为HIV感染者提供心脏肿瘤切除等复杂手术的传染病专科医院为数不多，患者常需多地转诊。此外，艾滋病患者NAD的诊治往往仍由感染科医生承担，MDT模式尚难以真正开展。

艾滋病患者疾病谱的变化导致NAD已经成为HIV感染者需关怀的主要疾病，临床医生需要关注HIV感染者NAD的诊治。随着我国分级诊疗制度的不断推进、个体化诊治理念的广泛应用以及人们对艾滋病认识的深入，HIV感染者NAD的诊治也必然像普通NAD患者一样走向精准化。

国内医院为艾滋病患者手术治疗情况调研

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参考文献

[1]Sarfo FS, Sarfo MA, Norman B,et al. Risk of deaths,AIDS-defining and non-AIDS defining events among Ghanaians on long-termcombination antiretroviral therapy. PLoS One. 2014;9(10):e111400.

[2]Wester CW, Koethe JR, Shepherd BE, et al. Non-AIDS-definingevents among HIV-1-infected adults receiving combination antiretroviral therapyin resource-replete versus resource-limited urban setting. AIDS. 2011; 25(12):1471-9.

[3]Pacheco YM, Jarrin I, Rosado, et al. Increased risk ofnon-AIDS-related events in HIV subjects with persistent low CD4 counts despitecART in the CoRIS cohort. Antiviral Res. 2015;117:69-74.

[4]Mussini C, Lorenzini P, Cozzi-Lepri A ,et al. CD4/CD8 rationormalisation and non-AIDS-related events in individuals with HIV who achieveviral load suppression with antiretroviral therapy: an observational cohortstudy.Lancet HIV. Lancet HIV. 2015 Mar;2(3).

[5]López C, Masiá M, Padilla S ,et al. Deaths due to non-AIDSdiseases among HIV infected patients: A 14-year study (1998-2011).Enferm InfeccMicrobiol Clin. 2016; 34(4): 222-7.

[6]Smith CJ ,Ryom L ,Weber R ,et al.Trends in underlying causesof death in people with HIV from 1999 to 2011 (D:A:D): a multicohortcollaboration.Lancet.2014;384(9939): 241-8.

[7]Lebrun D, Hentzien M, Cuzin L,et al. Epidemiology ofautoimmune and inflammatory diseases in a French nationwide HIV cohort.AIDS.2017; 31(15): 2159-2166.

[8]Shen Y, Wang Z, Liu L ,et al. Prevalence of hyperglycemiaamong adults with newly diagnosed HIV/AIDS in China.BMC Infect Dis. 2013, 13(1):79.

[9]Shen Y, Wang J, Wang Z,et al. Medicine. Prevalence ofDyslipidemia Among Antiretroviral-Naive HIV-Infected Individuals inChina.2015;94(48):e2201

[10]Wu PY, Hung CC, Liu WC,et al. Metabolic syndrome amongHIV-infected Taiwanese patients in the era of highly active antiretroviraltherapy: prevalence and associated factors. J Antimicrob Chemother. 2012;67(4): 1001-1009.

[11]Worm SW, De Wit S, Weber R, et al. Diabetes mellitus,preexisting coronary heart disease, and the risk of subsequent coronary heartdisease events in patients infected with human immunodeficiency virus: the DataCollection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D Study). Circulation.2009; 119(6): 805-811.

[12]Bower M, Palfreeman A, Alfa-Wali M,et al. British HIVAssociation guidelines for HIV-associated malignancies 2014.HIV Med. 2014;15Suppl 2:1-92.

[13]Meng X, Yin K, Wang J,et al. Effect of CYP2B6 GenePolymorphisms on Efavirenz Plasma Concentrations in Chinese Patients with HIVInfection. PLoS One. 2015;10(6): e0130583.

[14]ENCORE Study Group, Carey D, Puls R, et al. Efficacy andsafety of efavirenz 400 mg daily versus 600 mg daily: 96-week data from therandomised, double-blind, placebo-controlled, non-inferiority ENCORE1study.Lancet Infect Dis. 2015; 15(7), 793-802.

[15]Guaraldi G, Palella FJ Jr. Clinical implications of agingwith HIV infection: perspectives and the future medical care agenda. AIDS.2017;31 Suppl 2:S129-S135.