如果家中水管漏水了,找来水暖工修理,是调整水压或水的浓度,还是修补损坏的水管子,才能解决水管漏水的问题呢?答案很清楚,要修补损坏的水管子。然而,当微血管损伤,发生血浆白蛋白和液体漏出,出现水肿的时候,我们治疗上使用的血浆白蛋白、羟基淀粉、甘露醇是调整血液浓度的;使用的利尿剂是减少水压的,并没有修补水管的作用。北京大学医学部中西医结合学系主任韩晶岩教授指出,这是指标不治本,是救治微血管渗出和水肿效果不尽人意的症结所在。
微血管是指直径在100微米以下的、肉眼看不到的、由小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉、小静脉组成的微血管床。微血管床占周身血管总数的90%。在微血管床巡行的血液、气体、液体,以及其与微血管周围组织的交换,叫微循环。
微血管屏障是由血管内皮细胞、血管基底膜、周细胞组成,其中,毛细血管和微静脉的血管内皮细胞在维持微血管屏障方面发挥重要的作用。血管内皮细胞膜上的水通道1可通过单分子水,血管内细胞的质膜微囊可以通过血浆白蛋白和水,血管内皮细胞的缝隙连接开放时也可大量地通过血浆白蛋白和水。微血管的基底膜和周细胞在维持微血管屏障方面也发挥重要的作用。基底膜由Ⅳ型胶原蛋白、层粘蛋白等4种胶原蛋白组成,在防止出血方面发挥作用。周细胞是包裹在基底膜外的细胞,具有束缚微血管的作用。周细胞活化或脱落,成为成纤维母细胞,其分泌的胶原可补充基底膜的胶原。
微循环正常时,血管内皮细胞摄取的氧气(天之气)和水谷精微(地之气),即后天之气,在线粒体内通过三羧酸循环和电子传递链,产生三磷酸腺苷(ATP)。ATP将球状细胞骨架组装成纤维状细胞骨架,支持血管内皮细胞间缝隙连接,防止血浆白蛋白的漏出。中医将此称为“气能固摄”。
当血管阻塞(心梗或脑梗)引起的缺血、缺氧,或溶栓、介入后的缺血再灌注时,线粒体的三羧酸循环和电子传递链异常,产生ATP减少,纤维状细胞骨架组装减少,而降解增多,可引起血管内皮细胞间缝隙连接开放,血浆白蛋白和水经由微血管内皮细胞间隙渗漏增多,中医称此为“脉气虚不固摄”。
微循环障碍过程中,粘附于微血管壁和游出到微血管外的白细胞释放金属蛋白酶,可损伤血管基底膜的胶原,引发出血。
心脏冠状血管的梗阻可引起下游的血供停止,引发微血管和周围组织的缺血缺氧。血管内皮细胞缺少氧气和水谷精微供应,导致血管内皮细胞的ATP产生减少,引起脉气虚;心肌细胞的缺少氧气和水谷精微供应,导致心肌细胞的ATP产生减少,心肌纤维状细胞骨架脱落为球状细胞骨架,心肌细丝和粗丝断裂,出现心肌损伤,心功能低下,行血无力。中医称之为“心气虚不行血”。
溶栓或介入使闭锁的血管再通后,氧气和水谷精微重新供应。微血管内皮细胞和心肌细胞可重新获得氧气和水谷精微。但是,再灌注早期,由于血管内皮细胞和心肌细胞的线粒体复合物的表达和活性尚未恢复,导致线粒体获得氢离子不能传递,从呼吸链的复合物Ⅰ、Ⅱ溢出,成为负氧阴离子,诱导血管内皮细胞和心肌细胞凋亡。氢离子传递异常,加上线粒体复合物Ⅴ及其亚单位ATP5D等的活性降低,导致血管内皮细胞中ATP含量减少,血管内皮细胞间缝隙开放和质膜微囊增多,血浆白蛋白和水的漏出增加,中医称之为“脉气虚不固摄”。缺血再灌注后的血管内皮细胞的肿胀,使血管腔变窄;粘附于微血管壁上的白细胞增多,一方面阻塞微血管,另一方面释放蛋白酶、过氧化物等损伤血管内皮细胞,还释放金属蛋白酶损伤血管基底膜。中医将漏出到微血管外、停留在微血管周围的津液,含有白蛋白和水,称之为痰饮。痰饮不仅影响了氧气和水谷精微向微血管周围组织的弥散,还压迫微血管,导致血流不畅,加重微血管的低灌注。
气虚(氧气和水谷精微供应不足)在心肌,导致心肌线粒体ATP产生减少,ATP含量降低,促使纤维状细胞骨架解聚。由纤维状细胞骨架拧麻花形成心肌的肌丝断裂,心肌收缩能力降低,心血功能不足,导致心气虚不行血。
芪参益气滴丸,以黄芪补气为主药;丹参活血、三七补气活血共为辅药;降香行气为佐使药,君臣佐使分工明确。研发之初,已经证实过芪参益气滴丸治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛效果明确。之后,张伯礼院士又证明其对心梗后的二级预防有效。
那么,这种治疗冠心病心绞痛的补气活血药,对缺血再灌注的心肌损伤和高血压心肌肥厚是否有效?对缺血再灌注引起的心脏微血管渗出是否有效,韩晶岩教授为了回答这些问题,开展了系列研究。
韩晶岩教授的团队用冠状血管前降支缺血再灌注的大鼠模型证实了芪参益气滴丸对缺血再灌注引起的大鼠心肌损伤有改善作用,该作用是通过改善心肌ATP合酶及其亚基ATP5D,以及抑制了心肌细胞凋亡实现的。芪参益气滴丸的主要补气成分黄芪甲苷发挥了其改善心肌ATP合酶及其亚基ATP5D,减轻心肌损伤的作用;芪参益气滴丸的主要活血成分丹参素通过去乙酰化酶-1的调控,抑制了缺血再灌注引起的心肌线粒体复合物Ⅰ及其亚基的低表达,抑制了氧化应激和心肌凋亡;芪参益气滴丸的主要补气活血成分人参皂苷Rg1可抑制糖酵解酶,增加糖氧化和脂肪酸代谢酶的活性,恢复三羧酸循环;Rb1和R1可抑制小G蛋白家族ROCK1的活性,恢复ATP5D的表达,改善能量代谢。芪参益气滴丸的主要补气和活血成分综合地发挥的补心气行血的作用。该研究结果获得2018年度中国中西医结合学会科技进步一等奖。
韩晶岩教授的团队还发现,芪参益气滴丸通过对心脏微血管内皮细胞线粒体呼吸链中ATP合酶及其亚基ATP5D的调控,增加的心脏微血管内皮细胞ATP的含量,增加了血管内皮细胞的纤维状细胞骨架,维持了血管内皮细胞的缝隙连接,抑制了质膜微囊蛋白的磷酸化等环节,抑制了缺血再灌注引起的大鼠心脏微血管血浆白蛋白的渗出,抑制了血管基底膜的损伤。进一步研究发现,芪参益气滴丸中黄芪的主要作用成分黄芪甲苷,可以通过改善线粒体的ATP合酶和ATP5D,恢复血管内皮的ATP含量,改善血管内皮细胞的缝隙连接,抑制缺血再灌注引起的血浆白蛋白经由心脏微血管的漏出。该研究结果选入了2021年“中医药十大学术进展”。该研究结果揭示的脉气虚不固摄和补气固摄的理论不仅适应于心梗、缺血再灌注引起的心脏微血管渗出,也可推广到糖尿病眼底渗出、脑梗死溶栓后的脑微血管渗出、休克脱症、肺微血管渗出、蛋白尿等微血管渗出相关性疾病的防治中,受到同行专家的重视。
韩晶岩教授的团队还发现,在缺血再灌注引起的大鼠心肌梗死发生后,芪参益气滴丸后给药还可以减轻再灌注6日的大鼠心肌纤维化,改善心功能。该作用是通过芪参益气滴丸抑制损伤的心肌和血管内皮细胞释放的趋化因子S19;抑制S19与单核细胞C5a受体结合,抑制单核细胞的游出和向M1、M2巨噬细胞的极化;抑制TGF-β1的释放;抑制TGF-β1作用于成纤维细胞,启动smad系统,分泌胶原等多环节实现的。
韩晶岩教授的团队用压力负荷引起的大鼠心肌肥厚的模型还证实,在压力负荷4周,已经出现了心肌肥厚时,芪参益气滴丸后给药,抑制了压力负荷10周大鼠心肌的进一步肥厚,抑制了心肌线粒体肿胀、心肌纤维断裂。该作用与其调节线粒体复合物Ⅱ的活性降低,抑制氧化应激损伤和凋亡相关,也与其抑制了线粒体复合物Ⅴ的活性降低,抑制ATP含量减少和抑制心肌结构损伤相关。芪参益气滴丸还能阻断心肌肥厚继发的心肌纤维化,该作用也与其抑制趋化因子S19的释放,抑制S19与单核细胞C5a受体的结合,抑制单核巨噬细胞的游出,抑制TGF-β1的释放,抑制TGF-β1作用于成纤维细胞,启动smad系统,抑制分泌胶原等相关。
心梗和缺血再灌注损伤是产气不足的心肌损伤,与心肌损伤能量代谢异常、线粒体呼吸链异常相关;压力负荷引发的心肌肥厚也与心肌能量代谢异常、线粒体呼吸链异常相关。这两种疾病具有异病同证的病理基础。芪参益气滴丸通过改善能量代谢异常、改善线粒体呼吸链,发挥了补心气行血和补脉气固摄的作用,既可改善缺血再灌注引起的心肌损伤,也可改善压力负荷心肌肥厚,还可抑制微血管渗出,发挥异病同治的作用。
缺血再灌注引起的心肌损伤继发的心肌纤维化与压力负荷引起的心肌肥厚继发的心肌纤维化都与趋化因子S19的释放,S19与单核细胞C5a受体的结合,使单核细胞游出于微血管外,释放TGF-β1,作用于成纤维细胞,启动smad系统,促进胶原分泌相关,有异病同证的病理基础。芪参益气滴丸抑制缺血再灌注引起的心肌损伤继发的心肌纤维化和抑制压力负荷引起的心肌肥厚继发的心肌纤维化,有其异病同治的基础。
中医药的心气行血、脉气固摄、心气虚不行血、脉气虚不固摄、补心气行血和补脉气固摄等理论,在治疗心血管疾病方面发挥重要的作用。针对心气虚血瘀,发挥了补心气行血的作用,减少了缺血再灌注后的心肌损伤和压力负荷引起的心肌肥厚;针对在微血管血管内皮细胞的脉气虚不固摄,发挥了补气固摄,减少了血浆白蛋白渗出和出血;针对心肌损伤和心肌肥厚继发的心肌纤维化,通过多环节调控,阻断了继发的心肌纤维化,减少了心衰。
排版:黄晶
编辑:黄晶
审核:许奉彦
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