摘 要：乳香作为常用传统中药，主要含有三萜、二萜、单萜以及其他类化学成分，具有抗炎、抗肿瘤、保肝、抗菌、抗纤维化等多种药理活性。临床上常用于治疗风湿、类风湿性关节炎。本文对乳香属植物的主要化学成分及药理活性进行综述，以期为其进一步的开发与合理利用提供参考。
乳香为橄榄科植物乳香树Boswellia carteriiBirdw. 及同属植物B. bhaw-dajiana Birdw.树皮渗出的树脂，全世界约30种，主产于北埃塞俄比亚、索马里以及印度等地[1]。其原植物与乳香药材主要有卡氏乳香树B. carterii Birdw、鲍达乳香树B. bhaw-dajiana Birdw、野乳香树B. negalecta Birdw、纸乳香树B. papyrifera (Del.) Hochst、齿叶乳香树B. serrata Roxb、弗里乳香树B. frereana Birdw。乳香药材均有特殊香味，味微苦，具有活血定痛、消肿生肌、疏散温通之功效[2]。主治气血瘀滞、心腹疼痛、痈疮肿毒、跌打损伤、风湿痹痛、痛经、产后瘀血刺痛等[2-3]。乳香在临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎以及骨关节炎[4]。《本草纲目》云：“乳香香窜，入心经，活血定痛，故为痈疽疮疡、心腹痛要药”。其药理作用主要有抗炎、抗肿瘤、抗纤维化、抗哮喘[5-6]、抗菌、调节糖脂代谢等多种生物活性。本文依据国内外研究及相关文献，对不同来源的乳香化学成分及药理作用进行综述，为该属植物的进一步开发与利用提供依据和参考。
1 化学成分
乳香化学成分多样，含有三萜、二萜、单萜以及糖类等其他类成分。其中乳香酸三萜类成分为特征性成分，且具有多种药理活性。
1.1 三萜类
乳香的化学研究开始于19世纪末，第一次从乳香树中分离得到了α、β乳香酸的混合物[7]。乳香属植物以三萜为其主要类型化合物，其中具有代表性的结构为乳香酸及其衍生物[8]。母核结构类型主要有齐墩果烷型、羽扇豆烷型、乌苏烷型五环三萜和甘遂烷型四环三萜（表1和图1）。齐墩果烷型与乌苏烷型乳香酸类五环三萜结构特征为C-3位具有羟基或乙酰基取代基，C-4位含有羧基取代基，C-9、C-11含有共轭双键或α,β-不饱和酮结构，并含有7个角甲基。
1.2 二萜类
1.2.1 西松烷型大环二萜类 乳香中大环二萜主要是西松烷型，结构特点是多具有环内氧环、三元氧环以及异丙基或异丙基取代的具有14元环骨架，母核上多具有羟基、酰氧基、羰基、环氧以及过氧桥取代基团。Corsano等[47]在乳香树树脂中首次分离得到了乳香树脂醇（incensole），西松烷型大环二萜最早发现于松属植物和海洋以及烟草中[40]，并且此类化合物具有较好的细胞毒和抗肿瘤活性[48]。近年来对乳香中大环二萜的研究逐渐增多，Basar等[36]、Li等[37]又在乳香属植物中分离得到了verticilla-4(20),7,11-三烯[verticilla-4(20),7,11-trien]不具有异丙基和环氧结构的大环二萜。2019年Sun等[42]又发现了双环内氧环的大环二萜，2020年Yu等[39]发现了一些11位乙酰化的大环二萜。结构如图2所示。
1.2.2 异戊烯基取代的香木兰烷型二萜类 异戊烯基取代香木兰烷型二萜主要是由三元环、五元环、七元环骈合的倍半萜，13位由1个异戊烯基取代的二萜类型结构。日本学者Morikawa[16]首次在乳香树中分离得到了一种异戊烯基取代的香木兰烷型二萜，乳香中香木兰烷型二萜相关文献报道较少。近年来，Wang等[46]、Yu等[39]在乳香树中分离得到了此类结构。化合物结构如图3所示。
1.3 单萜类
2009年，Gérald等[9]在乳香树中分离得到的单萜类成分。结构如图4所示。
1.4 其他类成分
乳香主要化学成分除了萜类还具有多聚糖以及木糖、鼠李糖、阿拉伯糖、β-谷甾醇、鞣酐和一些长链脂肪酸类成分[7]。
2 药理作用
现代药理研究表明，乳香提取物及其单体化合物具有良好的抗炎、抗肿瘤、抗溃疡作用，此外还具有调节糖脂代谢紊乱、抗菌、抗纤维化等作用。
2.1 抗炎作用
乳香在临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎。临床试验和大量动物实验证实乳香提取物及多种单体成分具有显著的抗炎作用。Majeed等[49]在一项小规模的临床研究中发现乳香树树脂提取物[含3-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸（AKBA）和β-乳香酸（BBA）]可以改善关节炎患者膝关节间隙，减少骨刺，降低血清中高敏感C反应蛋白的水平，缓解患者疼痛和僵硬。动物实验也证明乳香树树脂提取物可以显著减少弗氏完全佐剂诱导的类风湿关节炎模型大鼠的足趾容积，改善踝关节肿胀程度，并降低关节炎指数[50]。田中心等[51]研究发现乳香具有明显抑制角叉菜胶致大鼠胸膜炎大鼠胸腔积液总蛋白、NO及PGE含量，且炮制后的乳香抗炎活性更为显著。在多种脂多糖（LPS）诱导的细胞炎症模型中乳香树树脂提取物显著降低炎症因子水平，缓解炎症反应[52-53]。据报道，乳香中乳香酸类化合物（Boswellic acids，BAs）是其发挥抗炎活性的重要成分[54-55]。如Catanzaro等[56]发现AKBA能显著改善炎症条件（INFγ和TNFα）刺激诱导的肠上皮功能和形态学的改变，且抑制NF-κB的磷酸化。Bai等[57]证实，AKBA对小鼠银屑病模型具有良好治疗作用，其可能通过直接结合甲硫氨酸腺苷转移酶IIα（MAT2A），抑制MAT2A的酶活性，进而降低MAT2A催化反应的产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平，缓解小鼠银屑病。随着对乳香提取物抗炎活性研究的深入，也有研究发现乳香树乳香中大环二萜类化合物boscartin E对溃疡性结肠炎具有显著活性[38]，以及异戊烯基取代的香木兰烷型二萜中的化合物boscartol L对脂多糖（LPS）诱导的小鼠巨噬细胞NO的释放具有显著的抑制作用，提示其具有抗炎活性[40]。
2.2 抗肿瘤作用
2.2.1 抑制肿瘤细胞增殖和转移 现代药理研究发现乳香粗提物，特别是BAs对乳腺癌、神经胶质瘤等多种肿瘤细胞增殖及转移都具有抑制作用。1997年新泽西州立大学进行了BAs抑制人白血病HL60细胞活性的研究[58]，发现其能抑制该肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白质的合成，且呈一定剂量依赖性，尤其对DNA合成的抑制作用是不可逆的。Parr等[59]研究发现乳香提取物通过介导HGF/c-Met信号通路抑制肝细胞生长因子（HGF）引起的乳腺癌细胞转移。Glaser等[60]报道，BAs可以剂量依赖性抑制4种恶性神经胶质瘤细胞（T98G、LN-229、LN-18和LN-308）的生长。近期也有研究报道发现AKBA明显抑制小鼠脑原位胶质瘤生长[61]。多项体外研究显示，AKBK可以引起人结肠癌细胞（HCT116和SW480）和人肝癌细胞HepG2发生细胞周期阻滞[62-63]。Park等[64]研究发现，AKBA也可以抑制人胰腺癌细胞株（Paca-2）裸鼠移植瘤转移，其机制可能与下调基质金属蛋白酶9（MMP-9）、趋化因子受体4（CXCR4）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达相关。此外，近期研究发现乳香中五环三萜类成分也对乳腺癌细胞有毒性作用[65]。
2.2.2 诱导肿瘤细胞分化和凋亡 乳香提取物及其单体化合物可诱导多种肿瘤细胞分化和凋亡，进而发挥抗肿瘤活性。齐振华等[66]通过造血祖细胞体外培养技术研究乳香提取物诱导急性非淋巴白血病细胞分化的作用，发现其作用与维甲酸和维生素D3作用相似。赵万洲[67]研究表明乙酰乳香酸可诱导小鼠黑色素瘤细胞B16F10分化，表现为抑制细胞生长，改变细胞形态及增加细胞黑色素含量。孟艳秋等[68]采用吖啶橙和溴化乙啶双染色法检测乳香提取物中AKBA对人急性早幼粒白血病细胞（NB4）凋亡的影响，结果证实AKBA可以显著性诱导NB4细胞发生凋亡，其凋亡细胞比例达到61.2%。Hoernlein等[69]研究发现，ABKA可能通过抑制拓扑异构酶I使人早幼粒急性白血病细胞HL-60和人急性淋巴白血病细胞CCRF-CEM发生凋亡。Schmidt等[70]也证实acetyl-lupeolicacid(ac-LA)可以通过抑制Akt信号通路引起人前列腺癌细胞PC3凋亡。此外，Suhail等[71]研究发现乳香精油能人乳腺癌细胞的微球体形成，同时引起诱导乳腺癌细胞凋亡。
2.3 保肝作用
大量报道证实乳香树树脂提取物可以显著保护肝脏细胞活力，缓解肝损伤，具有明显的保肝作用[72]。乳香提取物对四氯化碳（CCl4）诱导的大鼠肝损伤具有明显的保护作用，其作用机制涉及改善氧化应激和抑制炎症因子表达[73]。乳香中二萜类化合物和BAs也在多种肝损伤模型中显示出较好的保肝活性。B.carterii中分离得到的boscartol F在10 μmol/L浓度下对D-半乳糖胺造成的HL-7702肝细胞损伤具有一定的保护活性[46]。Barakat等[74]报道表明BAs对阿霉素诱导的肝细胞损伤产生显著的保护效应，其机制涉及Nrf2/HO-1信号途径。Chen等[75]研究表明BA可以显著降低对乙酰氨基酚引起的肝细胞Toll样受体3（TLR-3）、Toll样受体3（TLR-4）、髓样分化初级应答基因88（MyD88）、NF-κB和JNK等蛋白和因子的上调，发挥肝细胞保护作用。
2.4 调节糖脂代谢
Mehrzadi等[76]研究发现乳香树树脂提取物可以显著降低糖尿病患者的空腹血糖、糖化血红蛋白和甘油三酯水平，提示乳香具有改善糖尿病患者糖脂代谢异常的作用。Ahangarpour等[77]也发现乳香树树脂提取物可以显著缓解2型糖尿病患者糖脂代谢紊乱。Shehata等[78]通过对乳香树属乳香研究发现其提取物明显降低1型糖尿病模型小鼠的血糖水平。另外，Kumar等[79]发现乳香与阿卡波糖协同给药可延长药物作用时间，并显著降低糖尿病大鼠餐后血糖和血脂水平。
2.5 改善学习记忆
多项研究报道，纸乳香树和乳香树树脂提取物在多种动物模型中均显示出改善学习记忆的能力[80-83]。Sedighi等[84]发现纸乳香树树脂提取物对多发性硬化患者的视觉空间记忆有显著地改善作用。乳香也可预防由甲巯咪唑导引起的甲状腺功能减退和记忆力减退的症状[85]。另外，BAs在多种动物模型中也显示出提高记忆和认知的能力。Jebelli等[86]研究发现BBA通过正/负反馈环调节cAMP反应元件结合蛋白-1（CREB-1）和cAMP反应元件结合蛋白-2（CREB-2）2个转录因子的表达，改善记忆功能。Ebrahimpour等[87]研究表明BAs通过抗氧化作用改善三甲基锡诱导的认知功能障碍模型动物的认知功能。这些研究提示乳香中BAs具有一定改善认知功能的作用。
2.6 抗氧化作用
Assimopoulou等[88]研究发现乳香树脂中橄榄油和葵花油都具有良好的抗氧化作用。Chen等[89]的研究也发现AKBA可以显著提高心肌损伤模型的氧化酶SOD活性，降低丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）水平。另外，Chilelli等[90]研究表明B.serrata树脂提取物与姜黄合用能显著降低运动员的晚期糖基化终产物（AGE）、晚期糖基化终产物可溶性受体（RAGE）、丙二醛（MDA）、血浆磷脂脂肪酸（PPFA）以及非酯化脂肪酸（NEFA），提示二者联用具有抗糖氧化和抗脂质过氧化的作用。以上报道均说明提示乳香及其一些成分具有良好的抗氧化活性。
2.7 抗溃疡作用
研究表明AKBA能抑制间质胶原酶MMP-1、MMP-2、MMP-9的活性，其对MMPs活性的直接抑制作用以及对MMPs分泌的抑制作用可能是乳香治疗慢性皮肤溃疡的作用机制之一[91]。柏景坪等[92]证明在晶体化学灼烧法建立的大鼠口腔溃疡动物模型中，BA对实验性口腔溃疡具有明显的治疗效果，其机制可能与缓解氧化应激和抑制炎症因子（TNF-α和IL-6）水平有相关性。ABA（α-乳香酸）也可通过Nrf/HO-1通路缓解乙醇诱导的胃溃疡[93]。
2.8 免疫调节作用
乳香树树脂提取物具有影响调节T细胞和效应T细胞的能力，提示其可能对免疫失调有一定的调节作用[94]。此外，乳香中BAs可以通过抑制中性粒细胞产物NF-κB的活化，下调炎症因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6和INF-γ的表达，参与细胞免疫调节[95]。
2.9 镇痛作用
近年来，现代药理学研究发现乳香提取物具有镇痛作用。Prabhavathi等[96]研究发现，与正常组相比，乳香显著提高了痛阈、疼痛耐受力和时间。Lampl等[97]的临床试验也发现，丛集性头疼患者长期口服乳香可以有效减轻头疼的强度和频率。
2.10 抗菌作用
由于近年越来越多的研究发现菌群在各类疾病中发挥着重要的作用，研究者也探索了乳香在调节菌群中的药理活性。Ismail等[98]研究发现乳香树树脂提取物可以显著抑制回肠细菌总数、肠炎沙门菌和大肠杆菌，改变家兔回肠微生物群落。Bakhtiari等[99]研究发现乳香树树脂的乙醇提取物能明显抑制口腔菌C. albicans、S. mutans、C.krusei和C. glabrata的生长。多项研究发现B. serrata树脂提取物对于放线菌生长具有显著的抑制作用[100-101]。此外，Raja等[102]研究也发现AKBA对口腔所有的病原体均有抑制作用，并且抑制了变形链球菌和黏性放线菌生物膜的形成。
2.11 抗纤维化作用
现代药理研究也发现，乳香在抗组织纤维化方面发挥着重要作用。Latella等[103]研究发现乳香提取物对2,4,5-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎大鼠结肠纤维化有明显预防作用。Liu等[104]研究发现乳香酸类提取物通过抑制NF-κB信号通路改善血吸虫病肝组织纤维化。Ali等[105]证实乳香酸类提取物对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化有积极的治疗作用。此外，近期报道发现AKBA通过Klotho/TGF-β/Smad信号途径改善单侧输尿管梗阻诱导的C57BL/6小鼠肾间质纤维化[106]。
2.12 抗哮喘作用
郭辉等[6]证实乳香醋酸乙酯部位的提取物显示出较好的平喘效果。Liu等[107]表明BA通过抑制STAT6激活，进而下调GATA-3的表达缓解小鼠哮喘。
2.13 其他
乳香还具有促进伤口愈合、抗焦虑、抗抑郁[108]、抗凝血[109-110]以及促神经再生[111-112]等多种生物活性。
3 结语
乳香作为一种传统中药，具有活血止痛、消肿生肌等功效，临床上主要用于治疗脘腹疼痛，风湿痹痛。乳香化学成分以萜类为主，乳香酸类成分作为其特征性的化学成分，乳香提取物（3-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸和β-乳香酸）具有抗炎、抗肿瘤、抗溃疡等广泛的药理作用，是乳香发挥传统功效的重要化学物质。此外，近年来乳香中结构新颖多样的二萜类成分也因其具有保肝、抗炎等活性引起研究人员的关注。然而，截至目前为止针对于乳香的研究中多集中于乳香酸类和大环二萜类成分，对于异戊烯基取代的香木兰烷型二萜成分报道较少，其可能也对乳香发挥功效具有一定的贡献。另外，有报道发现乳香具有调节口腔及肠道单株菌落数量的研究，然而乳香对肠道中总体菌群的调节作用以及这与乳香的功效有何关系至今未见相关报道，值得深入研究。因此，深层次、多方面探究乳香的化学物质基础与功效之间的关系，对于乳香的临床应用具有重要意义。
参考文献（略）
来 源：刘 迪，张冰洋，姚 铁，曹世杰，邱 峰．乳香化学成分及药理作用研究进展 [J]. 中草药, 2020, 51(22):5900-5914.
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