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糖尿病最常见的并发症之一:糖尿病肾病,如何预防和治疗?

大量研究显示强化血糖、血压、血脂控制可减少2型糖尿病患者的终末期肾病发生而控制血糖、血脂、血压的有效方法包括:生活方式调整(包括饮食控制、增加运动)、口服药物、 胰岛素治疗等;但是,传统的降糖、降压、降脂治疗,虽然对糖尿病肾脏的预防和治疗有一定帮助,但仍有很多糖尿病肾病患者不可避免地发展为终末期肾病(尿毒症) 或因心脑血管并发症而死亡。 越来越多的研究发现,从炎症反应入手,控制糖尿病肾病发生、发展过程中的重要因素——炎症反应,可以有效阻止糖尿病肾病的发展。
糖尿病肾病临床治疗:

1、控制血糖

发生糖尿病肾病的最根本原因就是高血糖,因此有效控制血糖对糖尿病肾病的预防、延缓病程进展都非常重要。一般建议老年人血糖控制目标为:空腹血糖应维持在6.0 ~7.0 mmol/L、餐后2 h 血糖8 ~10 mmol/L、糖化血红蛋白分应维持在7.0%左右。

而且降糖药物选择需综合考虑患者的年龄、体质指数、胰岛功能、血糖升高特点、肌酐清除率以及所选降糖药的特点等,尽量做到个体化、不易引起低血糖、所选药物不损伤肾脏,最好能够保护肾脏;

目前对糖尿病肾病的降糖治疗方案: 对于轻度糖尿病肾病患者,推荐二甲双胍与钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为一线治疗方案;如果对一线治疗方案有禁忌或不能耐受,或者是使用一线治疗方案后血糖仍无法达标, 推荐使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs);如果血糖仍然不能达标,可以选择格列喹酮、那格列奈、利格列汀等很少或无需经过肾脏排泄的口服降糖药,或者直接选择胰岛素控制血糖;
对中重度糖尿病肾病患者主要是采用胰岛素治疗,如果无法使用胰岛素,也可以考虑可以选择格列喹酮、那格列奈、利格列汀等无需经过肾脏排泄的口服降糖药。

1)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂:可以抑制肾小球高滤过,从而改善肾脏的血流情况,起到保护肾脏的作用;还具有抗氧化应激和炎症作用起到保护肾脏作用。另外,GLP-1受体激动剂已被证实具有抗动脉粥样硬化的作用,其主要通过调节糖脂代谢、体重及血压间接发挥作用

目前临床上最常用的GLP-1受体激动剂为利拉鲁肽,其通过保护血管内皮、抑制缩血管因子释放及血小板活化等途径以减轻糖尿病肾病患者的微血管并发症。临床实践表明:利拉鲁肽可降血糖、降血脂、降低尿蛋白、降低大量白蛋白尿患者的尿白蛋白/肌酐比值(UACR);

2)、 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新型降糖药物,目前常用的SGLT2抑制剂主要有:达格列净、恩格列净、卡格列净。

近年来,大量研究均证实SGLT2抑制剂不仅具有心脏、肾脏保护作用,还有降低体重、控制血糖、降低尿蛋白等作用,推荐钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为治疗2型糖尿病的优先选择;因为有研究表明:
1、使用达格列净治疗合并多种心血管危险因素或已确诊为心血管疾病的2型糖尿病患者,可明显降低因终末期肾病或其他肾脏疾病引起的死亡风险。
2、达格列净能降低糖尿病肾病患者体重、BMI、收缩压和尿蛋白;
3、SGLT2抑制剂能有效降低伴有慢性肾脏病(CKD)的成人2型糖尿病患者的肌酐水平;
4、卡格列净可显著降低患者肌酐加倍、终末期肾病或肾病心血管死亡复合终点的发生风险,同时可降低蛋白尿的发生风险。

SGLT2抑制剂最常见的不良反应主要是泌尿生殖道感染,其他常见不良反应包括:低血糖、糖尿病酮症酸中毒、血容量不足、静脉血栓等。

3)二肽基肽酶4抑制剂

二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂也是一种新型2型糖尿病药物,亦被称为格列汀类药物,临床常用的格列汀类药物有:沙格列汀、西格列汀、利格列汀等;其中只有利格列汀不通过肾脏排泄物,主要是通过为胆道和胃肠道排泄,因此对糖尿病肾病患者尤为重要。这类药物不容易发生低血糖,对体重的影响也非常小;现已通过动物实验及相关临床试验证实:利格列汀降低血糖的同时可以通过降低尿蛋白和氧化应激程度,来肾脏保护。

2、 控制血压

肾小球的“三高”状态:即高血压、高灌注、高滤过是导致肾脏进行性破坏,造成肾脏纤维化的重要机制;因此合理控制血压,降低肾小球内高压,可预防糖尿病肾病的发生、发展,延缓微量蛋白尿进展。糖尿病肾病患者的血压控制目标, 大多数的指南要求:收缩压控制在120 ~140 mm Hg,

对于糖尿病伴有高血压或蛋白尿的患者,如果没有禁忌证,推荐:

1、 首先使用ACEI/ARB 类药物五大类常规降压中的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可改善血管内皮功能,控制高血压,保护肾脏、心脏,可改善糖尿病肾病患者的尿微量蛋白尿、尿蛋白、尿素氮等肾功能指标。另外还可提升血糖控制效果,降低糖化血红蛋白、改善胰岛功能;

使用这类药物时,如果患者可以耐受,药物剂量可按最大批准剂量使用,但是, 需要定期监测患者血钾、 血肌酐等指标;
2、钙通道阻滞剂

五大类常规降压中的钙离子拮抗剂,可促使平均动脉压降低,且能改善蛋白尿,对糖尿病肾病伴高血压的治疗具有重要作用。

对使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)有禁忌,或单独使用血压难以控制的患者,可以联合使用钙通道阻滞剂,盐皮质激素受体拮抗剂 (MRA)等其他降压药,以改善疗效。

对于无蛋白尿、 血压及eGFR 正常的糖尿病患者, ACEI/ARB可不作为一线药物推荐

3、 血脂控制

血脂紊乱是糖尿病肾病的一个重要的促进因素,不仅可损害胰岛β 细胞,还可促使蛋白尿、肾小球及肾小管间质纤维化进程加快,因此在糖尿病肾病治疗中应加强血脂控制。他汀类药物为目前临床应用最为广泛的调脂类药物。目前比较推荐阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,因为它们能能改善糖尿病肾病患者的炎症状态,改善肾脏纤维化和与肾功能相关的血清指标,保护肾脏功能同时不良反应比较少,患者耐受性高。如果单用他汀类降脂药血脂仍然不能达标,可以与依折麦布联合使用;如果是以甘油三酯升高为主可以选择贝特类药物;但是,尽量避免他汀类与贝特类药物的联合使用,尤其是要避免在严重肝肾功能不全、 老年及甲状腺功能减退等患者中联合使用他汀类与贝特类药。

四、 抗炎治疗

在糖尿病肾病的发生、发展过程中,炎症反应发挥了重要作用。因此抗炎治疗对阻止糖尿病肾病的发展非常重要;

临床研究发现:钠-葡萄 糖协同 转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂、胰高血糖素样肽1 -受体(GLP-1 R)激动剂、罗格列酮等药物在发挥降糖、抗氧化等作用的同时具有抗炎效果;因此在糖尿病肾病患者在选择降糖药时优先考虑这些既能降糖又能抗炎的药物,降糖的同时阻止糖尿病肾病的进展;

另外,新型盐皮质激素受体拮抗 剂 (MRA)非奈利酮、依帕司他、维生素 D(VitD)等药物也具有较好的抗炎作用,也广泛应用于糖尿病肾病的治疗中

1、盐皮质激素受体拮抗剂
盐皮质激素受体(MR)过度激活是糖尿病肾病发病过程中的重要环节,不仅可加重水钠潴留促进肾脏纤维化, 还可引起炎症细胞活化和多种炎症因子的表达增多。
盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可以抑制盐皮质激素受体(MR)过度激活导致的纤维化和炎症反应。临床常用的盐皮质激素受体拮抗剂有:螺内酯、依普利酮和非奈利酮;其中螺内酯为非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA);而依普利酮、非奈利酮则是选择性盐皮质激素受体拮抗剂。

与螺内酯相比,新型非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)非奈利酮,选择特异性较高,避免了与性激素受体结合造成的不良反应,并且其受体亲和力较强,在较低剂量情况下 即可达到治疗效果。非奈利酮,可以减少糖尿病肾病患者的蛋白尿,并且能降低高钾血症的发生风险,在 2 型糖尿病合并 慢性肾病 治疗中具有较强 的心肾保护作用;
与螺内酯等其他盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)相比,非奈利酮抑制炎症和抗纤维化作用更强,性激素相关不良反应和高钾血症风险更低。

2、依帕司他:是一种常见的醛糖还原酶抑制剂,可调节糖尿病肾病患者尿白蛋白与肌酐比值,减轻炎症反应,改善肾功能,达到延缓糖尿病肾病发展的目的。罗格列酮:是一种常见的胰岛素增敏剂,降糖同时具有抗炎、抑制生长因子的作用;依帕司他联合罗格列酮对早期糖尿病肾病有保护作用

3、维生素D(VitD

VitD 是一种人体必需营养元素,具有调节血钙、血磷水平作用。研究证实VitD可以减 轻 糖尿病肾病患者的炎症反应 ,降低 糖尿病肾病患者的尿蛋白、血清肌酐和肾素水平。

五、西医外科治疗

很多糖尿病肾病没有及时治疗,或者对药物治疗不敏感,最终进展至终末期肾病者,需尽早行肾脏替代治疗,包括腹膜透析、血液透析、肾移植等。但考虑到肾脏供体相对缺乏,故目前大多终末期肾病患者采用透析治疗,以维持生命。

总之:高血糖、高血压、高血脂和炎症反应在糖尿病肾病的发病过程中都发挥着重要作用,目前临床上对糖尿病肾病的治疗方法是:以控制血糖、血压、血脂、减少蛋白尿等延缓病程进展为主,同时使用新型非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂——非奈利酮等抗炎药物治疗;临床仍期待更多更好的治疗糖尿病肾病的药物出现,以阻止之一疾病的发展,改善患者的症状,减少心血管疾病风险,提高患者的生活质量和预期寿命。

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