昼夜节律是指生物体在无外界信号的作用下，由机体内源性产生的，以大致24h为周期的振荡规律，如体温周期波动，血浆成分的浓度水平，内分泌激素水平及睡眠-觉醒周期等。其中，睡眠-觉醒是昼夜节律性活动中最显著的表现。
研究发现，全身麻醉手术一定程度上会导致睡眠节律紊乱，进而使得术后患者的睡眠结构及睡眠质量发生改变，增加了术后并发症的发生率，影响患者的预后及转归。本文主要就全身麻醉所致的睡眠节律紊乱的机制及其对机体产生的不良影响作一综述。
1.正常的睡眠节律以及全身麻醉所致的睡眠机制
正常人每隔24～25小时就会产生一个自然的睡眠-觉醒周期，其主要分为五期，其中Ⅰ-Ⅳ期称为非快动眼睡眠期，Ⅴ期称为快动眼睡眠期。1次睡眠周期是由觉醒，快动眼睡眠期及非快动眼睡眠期3个周期构成，而每个昼夜会经历3－5个睡眠周期。研究发现，下丘脑视前区腹外侧核（ventrolateral preoptic，VLPO）是促睡眠的关键大脑核团，主要由γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）能神经元组成。
VLPO通过抑制位于前脑基底部，下丘脑和脑干的GABA能突触进而抑制睡眠-激活神经元，从而产生睡眠。而结节乳头状核和蓝斑则是维持大脑皮层兴奋和大脑清醒的关键核团，其发出的纤维贯穿上行网状系统，通过在皮层释放钻和去甲肾上腺素来维持皮层的兴奋性，因此睡眠与觉醒的转换是由中枢神经系统主动及节律性调节实现的，通过生物钟周期性的激活睡眠诱导区和觉醒诱导区，并利用特殊的神经递质通过上行抑制系统或激励系统对大脑皮层产生抑制或易化的作用，从而产生睡眠或觉醒。
全身麻醉是用药物诱导后产生的一种低反应意识消失的状态，其可表现出许多与自然睡眠相似的特征，但全身麻醉不易受到外界环境的影响，且其状态需要麻醉药物的维系。因此全身麻醉不能单一的理解为药物诱导的睡眠状态，两者之间存在较大的差异，全身麻醉主要受麻醉剂量和用药时间的控制，不为外界刺激所逆转，也无自然睡眠期间脑电图（Electroencephalograph，EEG）的周期性改变，且不同的全身麻醉药种类和不同的麻醉深度之间的EEG表现也有明显差异，全身麻醉药物是通过激活促睡眠神经核团和抑制脑内促觉醒神经核团来发挥镇静催眠及意识消失的作用，相关研究表明，全身麻醉药所致的意识消失还可能与干扰皮层广泛连接有关，其干扰了位于大脑皮层，脑干和丘脑多位点的神经传递，进而使全身麻醉患者皮层的新陈代谢活性降低，整个大脑血流量减少，打断了皮层-皮层间以及皮层-皮层下的功能连接。
2.不同全身麻醉药对睡眠节律的影响
近年来，有调查发现许多患者在全身麻醉术后会有昼夜节律紊乱性的睡眠障碍出现，如多发性短暂觉醒、非快速动眼（non-rapid eye movement，NREM）睡眠时间减少和快速动眼睡眠（rapid eye movement，REM）初始抑制后反跳性增加。临床观察和动物实验结果表明，全身麻醉药可能是出现术后睡眠障碍的独立危险因素，针对这一现象大量研究证实，不同全身麻醉药确实会对睡眠节律产生不同程度的影响，丙泊酚是常用的静脉麻醉药，其麻醉原理是通过于非睡眠促进神经元上的GABA受体相结合，从而减少投射至睡眠促进神经元的神经纤维释放GABA，这种去抑制作用反而会兴奋睡眠促进神经元，使其进一步释放更多GABA到结节乳头状核和蓝斑核，抑制其兴奋性进而产生催眠镇静效应。然而在经历长达12h丙泊酚麻醉的大鼠，其在麻醉后8h的脑电图并不表现出明显改变或行为学的异常，但其随后的睡眠活动却少于正常未麻醉的大鼠。
对于吸入性麻醉药来说，异氟醚可提高小鼠大脑促睡眠区域的活性，使其处于除极状态。并且单独应用异氟醚不进行手术时，会导致NREM睡眠由深度（Ⅲ期和Ⅳ期）向轻度（Ⅰ期和Ⅱ期）迁移，但不会使REM发生改变，如果同时进行外科手术，则REM睡眠会出现早期抑制，随后反弹的现象，而NREM睡眠只会出现相似的迁移。但这种反弹却与术后数天内心肌梗死发生率增高有关。
另外，相关研究表明，内在生物钟基因，如正性调控因子，负性调控因子，褪黑素水平，食欲素水平及光照的改变都与睡眠节律有关。全身麻醉药一方面直接影响正常睡眠周期，另一方面其同样会对与睡眠节律相关的因素产生影响，进而导致睡眠节律紊乱出现术后睡眠障碍。实验证明，在大鼠觉醒期进行6h异氟醚麻醉会使肝Cry1、Clock基因表达峰值相位出现明显滞后现象，这可能是由于异氟醚麻醉导致GABA受体过度激活，继而影响生物钟基因的节律表达。而Kadota等发现在8:00－12:00对大鼠进行七氟醚麻醉时会显著抑制mper2基因的表达，但夜间手术则不会影响该基因。其次位于下丘脑外侧的orexin神经元分泌的orexin-A和orexin-B两种神经肽，除参与饮食，代谢的调节外，在睡眠与觉醒中同样起着重要的调节作用。
实验发现白天长时间的吸入异氟醚会活化大鼠下丘脑orexin神经元在夜间的活性，增加其在夜间的自发性活动，进而改变了大鼠的睡眠节律，因此提示出大鼠日间经历异氟醚麻醉后发生的睡眠紊乱与orexin的分泌调节有关。由松果体分泌的褪黑素也是一种反应生物节律的生物学标记物，主要维持白天清醒和夜间睡眠的睡眠-觉醒周期。褪黑素分泌的紊乱也会干扰正常的睡眠节律，如全身麻醉患者术后褪黑素夜间峰值降低，这可能是因为全身麻醉药物通过增加抑制性GABA受体和甘氨酸受体的兴奋性，抑制兴奋性递质来产生麻醉作用，而褪黑素可能对GABA受体进行变构调节，其也可被GABA受体拮抗剂阻断，因此褪黑素与GABA能系统之间存在显著的相互作用。
Karkele等的研究也发现经历椎管内麻醉及全身麻醉后的患者，其术后当晚褪黑素的分泌均显著减少，且术后一段时间内褪黑索的分泌仍旧延迟。
3.不同麻醉方式及手术种类对睡眠节律的影响
具有调节昼夜节律作用的褪黑素一方面受麻醉药种类的影响，另一方面还受麻醉方式和手术种类的影响，研究表明，与单纯全身麻醉相比，硬膜外复合全身麻醉能更有效的减轻由围术期刺激而导致的应激反应，且不同麻醉方式对肝肾血流及血液动力学变化的影响则体现在褪黑素的清除方面。
相比于单纯全身麻醉，硬膜外复合全身麻醉的方式可彻底阻断外周伤害性刺激，使尿量减少，经尿液排除的褪黑素也相应减少，因此患者血浆中会含有较高浓度的褪黑素，不仅降低了术后躁动的发生率，也避免了由于褪黑素水平波动而造成的睡眠节律紊乱及睡眠障碍的出现。另外统计发现，乳腺癌手术术后患者睡眠质量较差，86．67%患者存在睡眠障碍，主要原因在于患者在围术期，日间工作量及活动急剧下降，日间睡眠时间增加，昼夜节律颠倒紊乱，其次是手术及化疗等给患者带来的生理上的不适，也影响了患者的睡眠质量。
4.睡眠节律紊乱的影响与后果
大量临床证据表明全身麻醉可能造成患者睡眠节律的紊乱，而术后睡眠结构和睡眠质量的损害也增加了患者术后并发症的发生率，从而出现术后谵妄，术后认知功能障碍，代谢异常，呼吸功能障碍，免疫功能抑制和心血管不良事件。有研究发现睡眠剥夺会导致脑内神经递质的改变或直接损伤脑组织，进而会使认知水平显著下降，且以学习和记忆能力受损最明显，其次睡眠时长缩短也是缺血性脑卒中复发的独立风险因素。另外褪黑素作为维持昼夜节律，调节睡眠觉醒周期的重要神经内分泌激素，其围术期浓度，分泌节律及分泌峰值的变化与睡眠觉醒周期紊乱，术后谵妄和认知功能障碍有一定关系。而谵妄的发生可加重原发病病情、增加患者病死率、延长住院日和耗费医疗资源。
有研究表明全身麻醉下行子宫切除的患者其术后褪黑素的浓度显著降低，而褪黑素下降的幅度越大，表明手术的创伤刺激越大，越有可能导致术后精神错乱及大脑认知功能障碍的出现。其次不同的麻醉方法也会对褪黑素的分泌产生不同的影响，如全身麻醉联合股神经阻滞时褪黑素浓度的变化则远小于单纯全身麻醉手术，术后谵妄的发生率也大大降低。另外昼夜节律紊乱在一定程度上也推动着心脑血管疾病的发生和发展，由于生物钟基因广泛表达于心脑血管系统并起重要的调节作用，因此生物钟基因表达的改变与心血管疾病或消化疾病的病理过程是分不开的。
流行病学调查显示，长期轮班和夜班会导致人体昼夜节律紊乱影响生物钟基因的表达，进而增加患心脑血管疾病，糖尿病，高血压和肥胖的风险。有研究表明，肝Clock，Bmal1基因的正常表达能够有效调控肝糖原的合成以及维持肝对胰岛素的敏感性，若敲除小鼠肝细胞中的Clock，Bmal1基因，则会诱导胰岛素抵抗及脂肪肝的发生。Anea等还发现肝Clock，Bmal1基因与心脑血管疾病的发生发展也有直接相关性，如敲除Bmal1或突变Clock基因的小鼠，其动脉内皮舒缩功能紊乱，发生病理重构时其血管损伤也更为严重。
其次Viswambharan等发现，生物钟基因Per2在维持正常心血管功能方面也起着重要作用，其突变会降低动脉内皮所释放或合成的NO和前列环素水平，使收缩血管物质前列腺素的释放增加，导致血管内皮功能紊乱，进而易化血栓形成及促使心脑血管疾病的发生。这些研究证实了吸入性全身麻醉药对于生物钟基因的干扰所致的昼夜节律紊乱，会通过多种机制引发心脑血管疾病的发生，影响了患者的预后恢复。其次昼夜节律及生物钟系统除在血压，心率，体温，激素水平等方面参与调节外，还在维持免疫系统稳态中发挥重要作用，昼夜节律紊乱会使患者的免疫功能受损，进而产生免疫相关疾病。
因此睡眠与免疫系统之间的双向联系一方面会使睡眠障碍患者体内的炎症因子会出现异常，另一方面免疫系统也是通过炎症因子的释放来影响睡眠，如发生睡眠障碍的动物中，NREM时间延长的同时也会伴随肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的上升。并且近年来研究发现，褪黑素也是一种免疫调节剂，在体液免疫和细胞免疫中均有调节作用，其可提高外周血中免疫细胞的含量，促进淋巴细胞增殖反应，促进抗体形成，增强免疫活性，因此全身麻醉导致的褪黑素分泌的紊乱，使其不能与褪黑素受体有效结合发挥作用，使患者睡眠质量受到损害，也进而损害了患者机体的免疫功能。
5.结语
综上所述，全身麻醉对于睡眠节律的改变主要机制在于对褪黑素水平和/或生物钟基因的改变，相关临床试验表明，外源性褪黑素可通过显著缩短入睡时间，进而提高睡眠质量，增加总睡眠时间，因此，外源性褪黑素的补充较其他药物更有效的治疗因全身麻醉所致内源性褪黑素分泌减少的睡眠障碍，目前大量动物实验证实，不同的全身麻醉药物，不同的麻醉方式及手术种类确实会对睡眠节律产生不同的影响，使患者术后出现睡眠障碍，然而，有关不同全身麻醉手术时段对于睡眠节律的影响研究甚少，仍需要进一步的探索和研究。
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