作者：邱江东,朱瑞哲,陈浩,张太平
文章来源：中华外科杂志, 2021, 59(3)
摘 要
胰腺癌是高度恶性的消化系统肿瘤，预后极差。随着对胰腺癌生物学行为认识的不断深入及综合治疗理念的普及，新辅助治疗在胰腺癌治疗中的作用日益凸显。中华医学会外科学分会胰腺外科学组、中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会联合制定了《中国胰腺癌新辅助治疗指南（2020版）》，就胰腺癌新辅助治疗中的关键问题进行系统全面的阐述，为胰腺癌新辅助治疗的临床实践提供了参考依据。本文对指南中的新辅助治疗前准备、指征把握、方案选择、新辅助治疗后的再评估及手术策略等方面的内容进行解读，进一步探讨胰腺癌新辅助治疗存在的争议。
2020年，美国癌症协会发布的癌症统计数据显示，胰腺癌居肿瘤相关死亡原因第四位，5年生存率仅9%。在过去数十年中，胰腺外科手术技术及安全性的提升并未明显改善胰腺癌患者预后。随着胰腺癌综合治疗理念及多学科协作组（multiple disciplinary team，MDT）模式的普及，新辅助治疗在胰腺癌中的作用逐渐凸显。
然而，目前国内未发布针对胰腺癌新辅助治疗的指南与共识，新辅助治疗在适应证把握、方案选择、疗效评估等方面尚未规范与统一。
为此，中华医学会外科学分会胰腺外科学组、中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会组织胰腺外科、肿瘤内科、消化内科等相关领域百余位专家，在总结胰腺癌新辅助治疗现有研究证据、参考国内外相关指南内容并充分考虑我国实际国情的基础上，通过四次修订，最终完成了我国首部《中国胰腺癌新辅助治疗指南》（以下简称“指南”），从而进一步规范了我国胰腺癌新辅助治疗的临床实践。
我们对指南关键内容进行解读，并进一步探讨胰腺癌新辅助治疗存在的争议。
一、新辅助治疗前病理学诊断的获取
病理学诊断是开展化疗的重要依据，国内外指南均建议应在新辅助治疗前获得细胞学或组织学诊断。但胰腺位置深在，且肿瘤组织中间质成分较多，部分患者存在反复穿刺结果阴性的情况。对此，2019年中国临床肿瘤学会制定的胰腺癌诊疗指南中指出，可以通过MDT讨论慎重做出临床诊断。而NCCN指南则指出，患者在穿刺阴性的情况下应重复穿刺，多次穿刺阴性可考虑其他活检方式。
考虑病理学诊断的必要性及国内医疗环境现状，该指南坚持认为新辅助治疗前应获得病理学诊断，对于反复穿刺阴性的患者可采用其他方式。尽管超声内镜引导下的细针穿刺活检（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA）在胰腺癌的诊断中有较高的安全性及准确性，但受操作者水平影响较大，且部分中心无条件开展此项技术。因此，该指南未将EUS-FNA作为活检的唯一方式，并提出腹腔镜下探查活检也是新辅助治疗前获取病理学诊断的重要手段之一，在获得较确切的活检结果的同时避免了反复穿刺给患者带来的痛苦和经济负担。
二、治疗前减黄方式的选择
胰头癌患者多合并胆道梗阻，影响患者肝功能及诱发胆管炎，给新辅助治疗带来一定的困难。因此，新辅助治疗前应对合并胆道梗阻的患者进行胆道引流。目前，NCCN指南推荐胰腺癌新辅助治疗前应首选自膨胀金属胆道支架进行减黄。相关回顾性及前瞻性研究结果亦证实，自膨胀金属胆道支架相比于塑料支架有更好的引流效果，但自膨胀金属覆膜胆道支架与自膨胀金属裸支架的引流效果无明显差异。
然而，这些研究结果均以支架的引流效果作为主要研究目标，并未充分考虑支架对二期手术的影响。自膨胀金属支架虽然引流效果更好，但易与周围组织产生炎症反应及粘连，增加了手术的难度；且支架在放置过程中可能诱发胰腺炎或胆管炎，加重局部炎症反应。因此，该指南推荐对于切除可能性较大或术前等待时间较短的患者优先选择塑料支架。由于新辅助治疗的周期一般较短，大部分情况下塑料支架足以起到良好的引流效果，且价格低廉，易于更换。
此外，经皮经肝胆管引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）在胰腺癌新辅助治疗中的应用仍有一定争议。PTCD对肿瘤局部影响较小，炎症反应较轻，引流效果较好，对于胆管支架置入失败的患者可以考虑PTCD。但外引流不利于患者消化功能及营养状况的改善。亦有研究结果表明，PTCD会增加腹膜复发率，缩短患者生存期，应谨慎使用。
三、新辅助治疗指征的把握
该指南推荐边界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）及局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）均应接受新辅助治疗，与国内外其他指南的意见基本一致。荷兰多中心随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究及韩国多中心RCT研究结果均表明，新辅助治疗能够提高BRPC患者的R0切除率，延长患者生存期。同时，多项回顾性及前瞻性二期临床研究结果亦证明，新辅助治疗能够使部分LAPC患者获得手术机会，改善患者预后。然而，关于可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）患者是否应该接受新辅助治疗仍有较大争议。
提高R0切除率是新辅助治疗的主要目的之一，RPC在没有接受新辅助的情况下本身就可获得较高的R0切除率，因此，新辅助治疗的必要性受到质疑。尽管多个回顾性研究结果表明，新辅助治疗能够提高RPC的R0切除率，延长生存期，但几项前瞻性RCT研究结果存在矛盾之处：荷兰多中心RCT研究的亚组分析结果显示，新辅助治疗并不能够提高RPC患者的R0切除率，延长总体生存期；样本量更大的日本多中心RCT研究结果则显示，新辅助治疗能够延长RPC患者的中位生存期，但不能提高R0切除率。此外，部分RPC患者在新辅助治疗期间的病情发生进展，失去了手术机会。因此，如何筛选出适合新辅助治疗的RPC患者至关重要。
该指南推荐合并高危因素的RPC患者可以接受新辅助治疗，高危因素包括CA19-9明显升高、原发肿瘤巨大、区域淋巴结巨大等。这些高危因素往往预示着胰腺癌患者术后早期复发或预后不佳，可以考虑接受新辅助治疗。但目前对于高危因素的定义和标准仍存在争议，如有研究结果表明，CA19-9>210 U/ml是预后不良的危险因素，而有研究将CA19-9的这一界值降至37 U/ml；有研究将原发肿瘤最大径>3.0 cm作为术后早期复发的危险因素，但亦有研究指出原发肿瘤最大径>2.0 cm是预后不良的危险因素。此外，区域淋巴结最大径>1.0 cm，术前血清肿瘤标志物中癌胚抗原、CA125异常且CA19-9≥1 000 U/ml的患者接受手术预后不佳。当前临床研究仍无法确定高危因素的标准，因此，指南并未明确指出高危因素的具体范围。
四、新辅助治疗的方案选择
新辅助治疗的方案选择一直是研究的热点与难点，目前仍无明确的最佳方案。新辅助治疗的方案应在患者能够耐受的前提下最大限度地提高客观缓解率。该指南根据体能状态将新辅助治疗方案分为联合化疗方案与以吉西他滨、氟尿嘧啶为基础的放化疗。对于体能状态好的患者应尽量采用联合化疗方案，以获得更高的客观缓解率。
目前，FOLFIRINOX、改良FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇及吉西他滨+替吉奥是报道频率较多的联合治疗方案。尽管目前已有少数回顾性研究比较了FOLFIRINOX方案与吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案的优劣，但研究存在选择偏倚。虽然FOLFIRINOX方案倾向于获得更长的生存期，但其不良反应相对于其他方案大，体能状态较差的患者对其耐受性欠佳。梁廷波教授团队改良的FOLFIRINOX方案在我国人群中具有良好的耐受性及治疗效果，也是该指南中可调整FOLFIRINOX方案的参考依据。
放疗在新辅助治疗中的作用仍有争议。目前普遍认为放疗不单独作为治疗手段，而是与化疗结合增加放疗敏感性。该指南未针对放疗做出专门的推荐意见，尽管目前多个前瞻性研究均采用了放化疗，但关于新辅助化疗与新辅助放化疗的对比只有少数的小样本回顾性研究。相比于新辅助化疗，新辅助放化疗虽然增加了R0切除率、降低了淋巴结阳性率，但并未改善预后，同时也降低了切除率。值得注意的是，关于新辅助化疗与新辅助放化疗的对比目前已有前瞻性RCT开展，有望提供更高等级的循证医学证据。
五、新辅助治疗后的再评估
新辅助治疗后的再评估仍缺乏理想方法，该指南推荐以影像学检查为主，主要参考实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），同时应结合肿瘤标志物、PET-CT及患者全身情况等综合评价。不同于其他实体肿瘤，胰腺癌在新辅助治疗后肿瘤周围会发生纤维化，在CT图像上很难与肿瘤组织区分，因此无法准确反映肿瘤的可切除性。既往研究已证明新辅助治疗后的R0切除率与CT图像上肿瘤与血管的关系无明显关联。尽管RECIST标准存在诸多问题，但尚无更好的系统性评估方案。
目前，CA19-9作为判断新辅助治疗效果的标志物逐渐受到重视，能够在一定程度上反映肿瘤的生物学行为。研究显示：新辅助治疗后获得手术切除的患者CA19-9明显低于未手术患者，CA19-9下降超过50%预示着更好的预后。然而，如何确定CA19-9在新辅助治疗效果评估中的具体界值仍有待进一步研究。因此，在新的评估标准未出现之前，指南更推荐从影像学、肿瘤标志物、PET-CT等多个角度综合分析新辅助治疗的效果，并依此决定下一步的治疗方案。
六、新辅助治疗后的手术策略
实施根治性手术是新辅助治疗的最直接目的，因此，手术指征及时机的判断至关重要。指南推荐无疾病进展的患者均应积极进行腹腔镜探查，争取根治性切除。积极的手术探查不仅能最大限度提高切除率，也符合患者的意愿。疾病无进展应包括影像学的稳定或缓解、肿瘤标志物无明显升高，即使CT图像显示肿瘤仍与重要血管接触也不应视为手术禁忌。手术探查应首选腹腔镜，避免了开腹手术的巨大创伤，对于无远处转移的患者应尽可能实现R0切除。
新辅助治疗后的手术时机选择需考虑两个方面的因素：一是新辅助治疗后患者体能状态变差，对手术的耐受性降低，需要适当的营养支持；另一方面手术等待时间过长有潜在的病情进展风险，且局部的纤维化会加重，增加手术切除难度。指南充分考虑了这两方面的因素，并在总结当前临床试验的基础上，将新辅助治疗后4~8周作为手术时机的选择区间。
新辅助治疗后仍有部分患者存在肿瘤的血管侵犯。尽管目前静脉切除重建是安全可行的，并可获得与无静脉侵犯患者相仿的预后，但其在新辅助治疗中的作用仍需高质量研究证据支持。联合动脉切除重建的胰腺癌根治术仍有争议，与新辅助治疗相关的研究更是少之又少，因此，对于仍合并动脉侵犯的患者应谨慎把握手术指征。扩大淋巴结清扫在胰腺癌患者中已被证实没有额外的生存获益，并增加了并发症发生率。考虑到新辅助治疗能够降低局部淋巴结阳性率，指南不建议新辅助治疗后常规行扩大淋巴结清扫。
七、总结与展望
作为国内第一部针对胰腺癌新辅助治疗的指南，该指南全面覆盖了新辅助治疗的准备、指征把握、方案选择、疗效评估、手术策略及术后辅助治疗等各方面的内容。由于现有研究证据的缺乏，关于新辅助治疗中上消化道梗阻的处理、放疗在新辅助中的具体应用及操作、靶向治疗及免疫治疗在新辅助治疗中的应用等内容将在后续版本的指南中逐步补充。
不可否认，胰腺癌新辅助治疗仍有许多问题亟待解决，需要广大胰腺同道积极合作，开展多中心临床研究，以进一步完善临床实践规范。在当前背景下，新辅助治疗的开展还应结合患者意愿，并充分发挥MDT的优势，制定个体化治疗方案，从而进一步提升患者预后。
参考文献【略】
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