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BRCA基因
在讨论BRCA基因之前，我们先来看看与BRCA突变密切相关的癌种--乳腺癌--在中国的现状。2014年发表于Lancet Oncol上的一篇文章表明，自90年代以来，中国乳腺癌发病率的增长速度是全球的两倍多，如保持现今的乳腺癌检出人数趋势，至2021年，中国乳腺癌患者将高达250万[1]，可以看出，我国乳腺癌的情况不容乐观。
乳腺癌是目前中国女性最常见的恶性肿瘤之一，根据其发病特性可以分为散发性乳腺癌和家族性乳腺癌。家族性乳腺癌患者是指一个家族中有两个或以上具有血缘关系的成员患有乳腺癌，其约占乳腺癌总体的20%，家族史是乳腺癌重要的危险因素之一，其可能是遗传基因和环境因素共同作用的结果。而我们今天的主角，BRCA1以及BRCA2两个基因就是乳腺癌遗传基因中的最为著名的角色啦。
乳腺癌相关易感基因
言归正传，接下来就好好聊一聊BRCA1/2这两个基因。1990年，研究者发现了一种位于人体细胞核第17号染色体上的与遗传性乳腺癌相关的基因，并将其命名为乳腺癌1号易感基因，简称BRCA1。1994年，研究者们在第13号染色体上又发现了另一个与乳腺癌相关的基因，并将其命名为BRCA2。BRCA1位于染色体17q21区域，全长81kb，含有24个外显子，参与编码BRCA1相关基因组监视复合体（BASC），与修复DNA双链断裂相关。BRCA2位于染色体13q12.3区域，长84kb，含27个外显子，其编码的蛋白质也属于BASC复合体，负责启动双链DNA断裂修复。
BRCA1/2是两种重要的抑癌基因，其在DNA的同源性重组修复机制中扮演了重要的角色。目前，已报道的BRCA基因的突变类型包括无义突变、移码突变、同义突变、剪接位点突变及大片段缺失或重排等等。BRCA1/2基因有近4000个突变位点，这些突变点分散于各个外显子，目前还没有证据表明存在突变热点区域，只有少数几个突变频率较高的位点。多数遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（90%以上）是由BRCA1和BRCA2的种系突变所引起的[2]，BRCA基因的突变在乳腺癌、卵巢癌等疾病的遗传性中扮演着重要的角色。
图片来源：文献
BRCA基因的突变检测对大家尤其是乳腺癌高危人群有非常大的意义，其可以评估乳腺癌等肿瘤的患病风险、指导乳腺癌患者的靶向用药、评估单侧乳腺癌患者的侧乳腺癌风险等等。
图片来源：NCCN指南
评估肿瘤致病几率
临床实践表明，BRCA1突变携带者在70岁以前患乳腺癌的概率为57%，患卵巢癌的概率为40%；而BRCA2突变携带者患乳腺癌概率为49%，患卵巢癌概率为18%[2]。而全国肿瘤登记中心发布的《2015年中国肿瘤登记年报》指出，我国登记地区女性乳腺癌发病率为37.86/10万人（0.38%）[4]，这个数据随着时间的推移也在不断地增长。不难看出，BRCA基因突变能够大大提高携带者乳腺癌及卵巢癌的患病风险。
除此之外，研究表明，胚系BRCA突变与男性前列腺患病风险增加呈正相关，特别是BRCA2基因突变会导致男性前列腺癌患病风险提高2-6倍[5]。携带BRCA2突变的男性患乳腺癌的终身累积风险为7%～8%，BRCA1突变携带者的累积终生风险为1.2％[6,7]，而正常男性患乳腺癌的概率约为0.1%。所以说，不管是男性还是女性，只要携带BRCA的有害突变，都会导致乳腺癌、卵巢癌（女性）、前列腺癌（男性）等癌种的患病风险大大提高。
评估对侧乳腺癌风险
除了评估健康人群的乳腺癌患病风险，BRCA基因是否发生有害突变对于已经确诊乳腺癌的患者来说，也是意义重大的。2013年，美国国家癌症中心杂志上发表的一篇文章表明，携带BRCA有害突变的单侧乳腺癌患者，其对侧乳腺癌的患病风险也有所提高。此项研究是一项前瞻性的研究，共收录了978名BRCA1有害突变的携带者和909名BRCA2有害突变的携带者，其中651位女性确诊为单侧乳腺癌。研究结果表明，BRCA1突变携带者对侧乳腺癌的发病风险显著高于首次乳腺癌（单侧乳腺癌）的发病风险，而BRCA2突变携带者的对侧乳腺癌发病风险与首次乳腺癌发病风险相当。确诊单侧乳腺癌后，BRCA1突变携带者10年对侧乳腺癌风险约为33.5%，BRCA2突变携带则为19.5%。BRCA1突变携带者在70岁之前患对侧乳腺癌的累积风险为83%，BRCA2突变携带者则为62%[8]
图片来源：文献
指导个体化用药
奥拉帕尼是聚ADP核糖聚合酶（PARP，一种与DNA修复有关的酶）的抑制剂，其主要针对携带BRCA基因缺陷的肿瘤患者。2017年ASCO 年会上的一项研究指出，携带BRCA种系突变、HER2阴性的乳腺癌患者对奥拉帕尼的客观反应率（ORR）达到了59.9%，而标准化疗的客观反应率为28.8%。同时，奥拉帕尼将患者的疾病进展风险降低了42%，中位无进展生存期改善了2.8个月[9]。2018年1月，FDA批准奥拉帕尼用于治疗携带BRCA种系突变的转移性乳腺癌患者，给乳腺癌患者带来了更多的选择。此外，奥拉帕尼也已经通过FDA批准，可用于携带BRCA突变的卵巢癌患者和前列腺癌患者。
小编有话说：
对于健康人群来说，BRAC基因发生有害突变提示着肿瘤患病风险大大提升，因而很多人对BRCA基因的检测有着很强烈的抗拒心理，认为万一检测出携带BRCA的有害突变，自己就要永远生活在对疾病的恐惧之中。小编想说，BRCA有害突变的携带者可以通过多种方式降低乳腺的患病风险，或是通过定期的临床筛查来提高肿瘤的治愈率。我们下一篇文章（虽然小编也不知道下一篇会是什么时候）就来好好聊聊检测出携带BRCA有害突变应该怎么办。
参考文献：
[1] Fan L, et al. Lancet Oncology, 2014, 15(7):e279-e289.
[2] Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Am J Hum Genet 1998;62:676-689.
[3] Chen S, Parmigiani G. J Clin Oncol 2007;25:1329-1333.
[4] Chen W, et al. Ca Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132.
[5] NCCN临床实践指南：前列腺癌.2017.V1
[6] Evans DG, et al. J Med Genet 2010;47:710-711.
[7] Tai YC, et al .J Natl Cancer Inst 2007;99:1811-1814.
[8] Mavaddat N, et al. J Natl Cancer Inst 2013;105:812-822.
[9] RobsonM E, et al. [J]. Journal ofClinical Oncology, 2017, 35(18_suppl):LBA4-LBA4.
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