乳腺癌分子分型与治疗选择

【说明】本着加深学习印象的目的，本人花了好几个小时整理并敲出此文。希望可以和感兴趣的同道共同分享，从而最终可以对患者的治疗产生一些作用，并期望这样的作用最终转化为患者更好的生活和更长的生存。

乳腺癌是一种异质性肿瘤，各亚型在自然病程和治疗反应方面有所不同。早在2000年，Perou等人就在Nature杂志发表了采用基因芯片的方式将乳腺癌分成不同亚型的文章。

乳腺癌的分子分型

按照乳腺癌固有的基因类型，目前可以分为4个类型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性和基底样乳腺癌。但在实际工作中，多数专家认为可以根据免疫组化检测的ER、PR、HER-2和Ki67的结果，将乳腺癌同样划分为4个类型，以作为近似替代，包括Luminal A型、型、HER-2阳性和三阴性乳腺癌（表1）。Luminal A型Ki67和HER2均为低表达；Luminal B型可分为两种，一为Ki67为任何水平但HER2阳性，另一种为Ki67指数增高亚型。三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌有近80%的重合。ER、PR和HER2的检测已有相应的指南或规定以及需要注意的事项，而Ki67的检测指南尚在制定中。如果无可靠的Ki67标记指数检测方法，可以用组织学分级来替代。

表1 2011年St Gallen共识乳腺癌亚型的定义和治疗策略

亚型

定义

治疗类型

注释

Luminal A型

ER和（或）PR阳性

HER2阴性

Ki67低表达（＜14%）

单纯内分泌治疗

Ki67染色的质量控制非常重要；几乎不需要化疗，但要结合淋巴结状态及其他危险因素综合制定治疗策略

Luminal B型

Luminal B（HER2阴性）

ER和（或）PR阳性

HER2阴性

Ki67高表达（≥14%）

内分泌治疗±细胞毒治疗

多基因序列分析显示，高增殖基因多可预测患者预后较差；如果不能进行可靠的Ki67评估，可考虑其他替代指标，如分级；这些替代性指标也可用于区分Luminal A型和Luminal B（HER2阴性）型，而对后者是否选用化疗及选择具体化疗方案，可能取决于内分泌受体表达水平、危险度和患者意愿。

Luminal B（HER2阳性）

ER和（或）PR阳性

HER2过表达或增殖

Ki67任何水平

细胞毒治疗+内分泌治疗+抗HER2治疗

对Luminal B（HER2阳性）型，目前无证据显示可去除细胞毒治疗。

Erb-B2过表达型

HER2阳性（非Luminal）

ER和PR缺失

HER2过表达或增殖

细胞毒治疗+抗HER2治疗

对非常低危（pT1a和淋巴结阴性）的患者可不考虑加用全身辅助治疗。

基底样型

三阴性（导管）

ER和PR缺失

HER2阴性

细胞毒治疗

“三阴性”和“基底样”有近80%的重合，前者还包括一些特殊组织学类型，如低危（典型）髓样癌和腺样囊性癌；基底角蛋白染色有助于判定真正的基底样型肿瘤。

随着2011年分子分型内涵的发展，2007年已充实丰满的复发风险分级（表2）将逐渐退出历史舞台。随着分子生物学技术的不断发展和基因工程技术的广泛应用，乳腺癌异质性这一课题也从最初的理论框架阶段逐渐过渡到现今的体系形成阶段，这将预示分子分型将在今后的乳腺癌治疗中占据主导地位。

危险等级

具体内容

低危患者

淋巴结阴性且符合以下标准

肿瘤直径小于等于2cm

肿瘤组织学分级I级

无脉管瘤栓

HER-2基因无表达或扩增

患者年龄大于等于35岁

中危患者

淋巴结阴性且符合以下标准

肿瘤直径大于2cm

肿瘤组织学分级II-III级

有脉管瘤栓

HER-2基因高表达或扩增

患者年龄小于35岁

腋淋巴结阳性（1-3个淋巴结转移）

且HER-2基因无表达或扩增

高危患者

腋淋巴结阳性（1-3个淋巴结转移）

且HER-2基因高表达或扩增

腋淋巴结阳性（>=4个淋巴结转移）

表2 2009年St Gallen共识乳腺癌复发风险分级

乳腺癌分子分型的意义

乳腺癌的分子分型与乳腺癌的疾病转归、患者预后和治疗反应密切相关。不同亚型的乳腺癌在总生存期和无复发生存期上存在显著差异，其中Luminal A型的预后较好，而基底样乳腺癌的预后较差。三阴性乳腺癌患者的总生存期劣于非三阴性乳腺癌患者。三阴性乳腺癌患者无论淋巴结状态如何，均更易出现早期复发。三阴性乳腺癌的复发高峰出现于最初3年，并且尽管三阴性乳腺癌组有更多患者接受了化疗，无论是入组至随访阶段，还是随访的最初5年内，其远处转移、死亡、乳腺癌特异死亡风险都显著高于非三阴性乳腺癌患者，但在5年后差异不明显。基底样乳腺癌（三阴性居多）相对于其他亚型，对含蒽环类的AC方案的近期疗效较好，但并没有转化为总生存期获益。

分子分型对辅助治疗的影响

最新公布的St Gallen共识将辅助化疗的适应症定义为：高Ki67指数、三阴性乳腺癌、激素受体阴性、HER2阳性、组织学分级为3级。各分子分型应采取不同的辅助治疗策略。通常，Luminal A型乳腺癌应采取辅助内分泌治疗，而不宜积极化疗；Luminal B型中HER2阴性、Ki67指数高者选用辅助内分泌治疗±细胞毒治疗，而HER2阳性（不论Ki67指数如何）患者选用细胞毒治疗+内分泌治疗+抗HER2治疗；HER2阳性者采用细胞毒治疗+抗HER2治疗；基底样乳腺癌采用细胞毒治疗。对三阴性乳腺癌患者可考虑剂量密集型化疗，化疗方案应包括含蒽环类和紫衫类药物已成共识，环磷酰胺也被公认有效，目前不支持推荐使用铂类药物和抗血管生成药物。

辅助化疗方案的选择

既往的研究并不是根据分子分型设计的，因而难以根据分子分型进行个体化选择化疗方案，这有待进一步研究。NCCN指南推荐，高危患者可选择AC×4→T×4（具体：ADM 60mg/m2 d1，CTX 600 mg/m2 d1，21天1个周期，共4个周期；序贯TXT 100 mg/m2 d1，21天1个周期，共4个周期。）、FEC×3→T×3（具体：5-Fu 500 mg/m2 d1，EPI 100 mg/m2 d1，CTX 500 mg/m2 d1，21天1个周期，共3个周期；序贯TXT 100 mg/m2 d1，21天1个周期，共3个周期。）、TAC×6（具体：TXT 75 mg/m2 d1，ADM 50 mg/m2 d1，CTX 500mg/m2 d1，21天为1个周期，共6个周期，所有周期均需G-CSF支持。）、密集化疗AC-P（2W）（具体：ADM 60 mg/m2 d1，CTX 600 mg/m2 d1，14天为1个周期，共4个周期；序贯TAX 175 mg/m2 d1，14天为1个周期，共4个周期，需G-CSF支持。）等方案；中危患者可以选择CAF×6、CEF×6、TC×4等方案；低危患者可以应用CMF×6、AC×4~6、EC×4~6，或根据患者的具体情况不使用化疗，单纯使用内分泌治疗等。

总之，乳腺癌的基因分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后和治疗反应密切相关。但目前临床上免疫组化检测没有统一的检测和评估规范，很难确切地进行分子分型。且既往的临床研究大多不是根据分子分型设计的，相关的研究需要进一步探索。目前临床根据术后复发风险因素同时结合分子分型来选择乳腺癌的治疗及治疗方案。早期乳腺癌的术后辅助治疗不同于局部晚期乳腺癌的新辅助治疗和转移性乳腺癌的解救治疗，因其在治疗过程中不存在可评估疗效的病灶，所以在对此类患者制定治疗方案的过程中，更应遵照循证医学证据，以使患者的治疗获益实现最大化。