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为她而知|回眸阿那曲唑上市之旅,看20年乳腺癌治疗变迁

2020.03.08

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1999年,第三代芳香化酶抑制剂——阿那曲唑通过临床试验,在中国获批用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗等适应证。在华上市二十一载,阿那曲唑见证了中国乳腺癌治疗的哪些变迁?




从1999到2020,不仅是世纪的跨度,也不仅是时光的流逝。对于一个药物而言,二十一年可成就“经典”,见证治疗变迁。
 
在乳腺癌内分泌治疗发展的百余年历史长河中,阿那曲唑——一种口服芳香化酶抑制剂(AI),于1999年在中国上市用于乳腺癌内分泌治疗,可称得上是其21年发展的“缩影”,上市后的临床实践证实了阿那曲唑的疗效和安全性,同时见证了激素受体阳性(HR+)乳腺癌临床实践的重要变迁。
 

变迁一:
从“他莫昔芬”到“芳香化酶抑制剂”
 
早在1896年,英国外科医生George Thomas Beatson首次报道,切除双侧卵巢可治疗局部晚期乳腺癌,文章发表在《The Lancet》杂志上。自此,拉开了乳腺癌内分泌治疗的序幕。在之后的百余年探索中,人们开发出了许多乳腺癌内分泌治疗药物,包括抗雌激素类药物(如他莫昔芬)、AI(如阿那曲唑)、促黄体生成素释放激素类似物、孕激素类等。
 
20世纪70年代,他莫昔芬获批用于治疗绝经后晚期乳腺癌和早期乳腺癌辅助内分泌治疗,也因此成为了乳腺癌内分泌治疗的“金标准”。
 
20世纪90年代,第三代AI阿那曲唑、来曲唑和依西美坦先后问世。多项大型临床试验证实,AI疗效优于他莫昔芬,并成为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗标准选择。自此,AI动摇了他莫昔芬“独领风骚20年”的地位,并使乳腺癌内分泌治疗进入一个新的时代。


变迁二:
乳腺癌治疗临床实践改变
 
阿那曲唑在华上市,为我国晚期乳腺癌患者增添新选择。
 
阿那曲唑最早于1995年在美国上市,经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌。
 
1999年,阿那曲唑进入中国,经中国国家药品监督管理局批准正式上市。
 
获批依据:本次获批基于1997年9月至1998年6月进行的进口前临床验证研究。该研究评估了阿那曲唑单药治疗绝经后晚期乳腺癌的临床疗效和不良反应。结果显示,60例患者可评估,阿那曲唑二、三线内分泌治疗的缓解率为21.7%,有效率为25%,对雌二醇的平均抑制率为58.3%。主要不良反应为恶心、乏力、皮肤潮红,一般较轻、可耐受[1]
 

图1:1999年,阿那曲唑治疗乳腺癌的研究发表于《中华肿瘤杂志》
 
简言之,阿那曲唑的在华上市,为我国绝经后晚期乳腺癌患者带来了新的内分泌治疗选择,同时开启了我国乳腺癌患者采用第三代AI药物治疗的大门。
 
基于循证研究,晚期乳腺癌一线治疗地位确立
 
随机、双盲、多中心试验北美研究(the North American trial)显示,与他莫昔芬相比,阿那曲唑可显著延长至疾病进展时间(TTP,11.1个月 vs 5.6个月),并且阿那曲唑组发生血栓栓塞事件(4.1% vs 8.2%)和阴道出血(1.2% vs 3.8%)的患者较少[2]。研究结果于2000年发表在《Journal of Clinical Oncology》上。
 

图2:2000年,北美研究结果发表于《Journal of Clinical Oncology》
 
同期发表的TARGET研究显示,阿那曲唑组的中位TTP与他莫昔芬组相似(8.2个月 vs 8.3个月),但在激素受体阳性亚组,阿那曲唑组的TTP显著延长(8.9个月 vs 7.8个月)。阿那曲唑组的血栓栓塞事件(4.8% vs 7.3%)和阴道出血(1.2% vs 2.4%)的发生率比他莫昔芬组低[3]
 

图3:2000年,TARGET研究结果发表于《Journal of Clinical Oncology》
 
北美研究与TARGET研究的联合分析显示,在总体人群中,阿那曲唑组的中位TTP更长(8.5个月 vs 7.0个月);在激素受体阳性亚组,阿那曲唑组的中位TTP显著延长(10.7个月 vs 6.4个月)。
 
随着北美研究、TARGET研究等循证研究数据的公布,绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗标准发生改变,AI药物的一线治疗地位确立。
 
新适应证获批,早期乳腺癌辅助治疗临床实践改变
 
ATAC是一项国际、多中心、大型早期乳腺癌辅助治疗试验,共纳入了9366例可进行手术治疗的绝经后早期乳腺癌患者,评估比较他莫昔芬与阿那曲唑单用、阿那曲唑联合他莫昔芬用于辅助治疗的5年疗效和安全性。
 
2002年,发表在《柳叶刀》上的初步结果显示,中位随访33.3个月。阿那曲唑组的3年无病生存(DFS)率显著高于他莫昔芬组(89.4% vs 87.4%,HR 0.83 ,p=0.013);在激素受体阳性患者(7839例,84%)的亚组中,也观察到阿那曲唑可改善DFS。同时,阿那曲唑组的对侧乳腺癌发生率显著低于他莫昔芬组(OR 0.42,p=0.007)[4]
 
此外,在子宫内膜癌、阴道出血和分泌物增多、脑血管事件、静脉血栓栓塞事件和潮热方面,阿那曲唑的耐受性优于他莫昔芬。
 

图4:2002年,ATAC试验结果发表于《The Lancet》杂志
 
随后,2003年的第八届圣加伦(St. Gakken)国际乳腺癌会议上发布的中位随访47个月的数据也显示,阿那曲唑辅助治疗绝经后早期乳腺癌的疗效,尤其是对雌激素受体阳性患者的疗效明显优于他莫昔芬,不良事件发生也明显少于他莫昔芬[5]
 
基于上述结果,2004年,阿那曲唑用于绝经期后妇女早期乳腺癌的辅助治疗的新适应证在我国获批,且免于在国内进行临床研究[6]。这促使我国早期乳腺癌治疗的临床实践发生改变。
 
ATAC试验的长期结果发布,夯实阿那曲唑的辅助治疗地位
 
2005年,发表在《The Lancet》上的ATAC试验结果显示,中位随访68个月,阿那曲唑组的DFS(575个事件 vs 651个事件,HR 0.87,P=0.01)、至复发时间(402 vs 498,HR 0.79,P=0.005)显著延长,而且远处转移(324 vs 375,P=0.04)、对侧乳腺癌(35 vs 59,P=0.01)发生情况显著减少。此外,与他莫昔芬组相比,阿那曲唑组退出治疗的患者更少,不良事件更少,尤其是妇科问题和血管事件的发生率较低 [7]
 
研究结果提示,对于激素受体阳性的绝经后早期乳腺癌患者,可首选阿那曲唑作为初始治疗方法。
 
随着ATAC等一系列大型临床试验(包括BIG1-98、MA-17、IES031等)结果的公布,他莫昔芬在乳腺癌术后辅助治疗中作为金标准的地位开始动摇,而AI则逐渐崛起。
 

图5:2005年,ATAC试验5年结果发表于《The Lancet》杂志
 
ATAC试验的10年随访结果进一步证实,对于激素受体阳性的绝经后早期乳腺癌患者的初始辅助治疗,阿那曲唑的长期疗效和安全性优于他莫昔芬[8]
 
研究发现,在总人群中,与他莫昔芬组相比,阿那曲唑组的DFS(HR 0.91,p=0.04)、至复发时间(HR 0.84,p=0.001)、至远处复发时间(HR 0.87,p=0.03)均显著改善。
 
对于激素受体阳性患者,阿那曲唑组的DFS(HR 0.86,p=0.003)、复发时间(HR 0.79,p=0.0002)、至远处复发时间(HR 0.85,p=0.02)也明显改善,并且阿那曲唑组与他莫昔芬组至复发时间的绝对差异随时间延长而增大(5年时为2.7%,10年时为4.3%)。
 
此外,阿那曲唑组治疗相关严重不良反应较他莫昔芬组少见(223例 vs 369例,OR 0.57,p<0.0001),但治疗完成后两组发生情况相似(66例 vs 78例,OR 0.84,p=0.3)。
 

图6:2010年,ATAC试验10年结果发表于《The Lancet Oncology》


变迁三:
阿那曲唑纳入医保,惠及更多乳腺癌患者
 
癌症治疗药物昂贵,给患者造成了沉重的经济负担,令众多患者苦不堪言。
 
电影《我不是药神》戳中了大家“看病难、看病贵”的泪点,同时反映了备受人们关注的问题:呼吁更多的高额药品纳入国家医保。
 
2009年11月27日,阿那曲唑被纳入国家医保乙类目录,经济负担大大降低,药物可及性大大提高,无疑为众多乳腺癌患者带来了福音。
 

小结

阿那曲唑自1999年在华上市,随着循证证据的积累,适应证得到了不断扩大和更新。目前,阿那曲唑在中国批准的适应证为:

  • 绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人,若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品。

  • 绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。

  • 曾接受2到3年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。

20年来,阿那曲唑的临床实践改变了我国乳腺癌内分泌治疗的格局,为众多乳腺癌患者带来了生存改善。尤其是阿那曲唑纳入医保后,乳腺癌患者的经济负担得以大幅减轻,更多患者从中切实获益!

*仅供医疗专业人士参考

专家简介

刘建夏教授

刘建夏,主任医师、副教授、硕士生导师,苏州大学附属第一医院普外科副主任、甲乳外科主任。中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会甲状旁腺保护学组委员中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会能量外科学组委员、中国抗癌协会康复会学术指导委员会委员江苏省医学会外科学分会委员、中美肿瘤协会委员、江苏省抗癌协会甲状腺专业委员会副主任委员、江苏省医学会血管外科学会委员、江苏省抗癌协会微创治疗委员会委员、江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会副主任委员。

参考文献

[1]冯奉仪,徐宾河,江泽飞等. 瑞宁得治疗绝经后妇女晚期乳腺癌临床研究]J]. 中华肿瘤杂志,1999,21(5):376-378.

[2]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2000.18.22.3758?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group[J]. J Clin Oncol. 2000;18(22):3758-67.
[3]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2000.18.22.3748
[4]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(02)09088-8/fulltext
[5] http://www.100md.com/html/Dir/2003/05/22/1416.htm
[6]http://www.cqvip.com/Main/Detail.aspx?id=11896957
[7]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)17666-6/fulltext
Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer[J]. Lancet. 2005;365(9453):60-2.
[8]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(10)70257-6/fulltext
Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[J]. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.

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