本文将围绕利伐沙班和奈玛特韦/利托那韦联合应用的可行性展开探讨,并邀请中国医学科学院阜外医院朱俊教授、首都医科大学附属北京安贞医院万钧教授、上海交通大学仁济医院顾智淳教授分别从房颤、静脉血栓栓塞及药学角度进行相关点评,以飨读者。
联用受限,COVID-19患者抗凝管理困境
构建PBPK模型,为利伐沙班的临床决策提供参考
专家点评
中国医学科学院阜外医院心内科急重症中心
权衡患者新冠病毒感染加重的危险因素,确定患者是否有奈玛特韦/利托那韦的明确适应证,即发病5天内有成为重症危险因素的轻中型新冠病毒感染。不符合此适应证的患者,不应使用奈玛特韦/利托那韦。
若为普通型新冠病毒感染的房颤患者,是否可使用其他对抗凝药物影响较小的药物,如阿兹夫定。
若同时有新冠病毒感染加重与房颤卒中的危险因素,必须使用奈玛特韦/利托那韦,考虑有无临时替代的可行性,即将利伐沙班换为低分子量肝素。可在最后一剂利伐沙班24小时后开始服用奈玛特韦/利托那韦,同时开始皮下注射低分子量肝素,剂量可根据体重调整,每24小时注射一次,直至停止使用奈玛特韦/利托那韦后72小时恢复利伐沙班。这一替代治疗需在医院进行。
若无替代可能,可在严密监测下将利伐沙班剂量减半(原20mg/日改为10mg/日,原15mg/日改为7.5mg/日)。利伐沙班减量24小时后开始服用奈玛特韦/利托那韦。在停用奈玛特韦/利托那韦72小时后恢复原来使用的利伐沙班剂量。此间要严密观察患者有无出血等病情变化。最好能有因子Xa活性的监测,以协助确定是否可继续服用利伐沙班或是否需要调整剂量。
首都医科大学附属北京安贞医院呼吸与危重医学科主任医师
利伐沙班是目前国内较为常用的口服抗凝药物,以其用药便利、疗效确切而得到广泛运用。在当下,新型冠状病毒感染流行,抗病毒药物:奈玛特韦/利托那韦在早期轻型、普通型患者中运用可减少重症化比率,有证据提示当其与利伐沙班联用时,利伐沙班的血药浓度会增加,出血风险会增加。因此在患者人群上选择上,应避免选择肾功能不全患者,以避免药物代谢障碍而加重出血。
另外,每日10mg的剂量出血倾向显著低于每日15mg与20mg,为预防新冠感染者血栓形成,利伐沙班10mg相对安全,也有待真实世界更多的观察和循证证据的进一步验证。
上海交通大学仁济医院药学部
奈玛特韦/利托那韦片是一种复方制剂,由奈玛特韦和利托那韦两种成分组成。其中,奈玛特韦是一种新冠病毒主要蛋白酶Mpro的拟肽类抑制剂,通过抑制主蛋白酶Mpro,阻止新冠病毒的复制,发挥重要的抗病毒作用。奈玛特韦和利托那韦均为CYP3A4和P-gp的抑制剂,和诸多药物存在明确的药物相互作用。
2022年10月,JACC发表了一篇重要综述,详细列举了奈玛特韦/利托那韦和常见心脑血管疾病药物之间的相互作用问题。涉及抗凝药物,由于华法林和四种直接口服抗凝剂(DOACs)均为CYP3A4和/或P-gp的底物,与奈玛特韦/利托那韦存在明确的药物相互作用,可不同程度的提高上述抗凝药物的血药浓度,增加出血风险。
临床在长期抗凝患者启用奈玛特韦/利托那韦前需充分评估患者肝肾功能、血栓和出血风险,优选与奈玛特韦/利托那韦不存在药物相互作用的抗凝药(如依诺肝素等低分子肝素类),当必须继续使用口服抗凝药,且肾功能(CrCL>50ml/min)允许的情况下可以考虑减低剂量的策略(如达比加群110mg、利伐沙班10mg、阿哌沙班2.5mg、艾多沙班30mg)。
其中,利伐沙班与奈玛特韦/利托那韦的合并使用具有明确的药代动力学数据支撑,在肾功能正常的人群中,奈玛特韦/利托那韦联用10mg利伐沙班与标准剂量利伐沙班的AUC相仿,可安全使用。但该方案不推荐用于中度肾功能不全或老年人群。
一般情况下,当奈玛特韦/利托那韦停用3天后可恢复至原有的抗凝方案。
总之,奈玛特韦/利托那韦与众多心脑血管疾病药物存在相互作用,药物方案的优化应综合患者感染状态、心脑血管危险因素、肝肾功能等权衡考虑;用药过程中,应严密监测药物治疗的相关指标、动态调整方案,确保患者用药安全有效。
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