全球哮喘防治创议(GINA)将咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)定义为没有喘息、气促等症状，而以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型的哮喘[1]。CVA的主要临床表现为反复或持续发作的咳嗽，病程>4周，咳嗽多于夜间或清晨出现，干咳多见，运动后诱发或加重，无其他呼吸道感染表现，经规范抗菌药物治疗无效，支气管舒张剂可缓解咳嗽症状，同时往往存在个人或家族特应性疾病史[2]。CVA是儿童慢性咳嗽的常见病因，有报道30%的CVA患儿会转变为典型哮喘(classic asthma)[3]，现就儿童CVA的流行病学、发病机制及诊治的若干进展综述如下。
全国儿童哮喘协作组于2009年9月至2010年8月组织我国第三次城区0～14岁儿童哮喘的流行病学调查，共完成463 982名儿童的初筛，诊断出支气管哮喘13 992例，其中CVA 1 358例(9.7%)，CVA患病率为0.29%(95%CI：0.28%～0.31%)。4～5岁年龄组CVA患病率最高，为0.52%，以男性居多(男女比例1.5∶1)[4]。全国各地报道的CVA患病率不尽相同，济南城区儿童哮喘调查显示CVA患病率为0.30%[5]，天津市城区儿童CVA患病率为0.48%[6]，内蒙古包头市儿童CVA患病率为0.05%[7]，温州市区儿童CVA患病率估算为0.15%[8]。
CVA在儿童慢性咳嗽病因构成中所占的比例，国内外报道差异甚大。2009年5月至2010年中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组组织全国19个省、市、自治区共29所医院前瞻性研究儿童慢性咳嗽病因，实际入组病例共4 582例，合格病例4 529例(98.80%)，其中CVA 1 900例(41.95%)，是儿童慢性咳嗽最常见的病因[9]。该研究还显示，CVA在3～6岁年龄组最常见，该年龄组男女病例分占同性别总病例数的45.79%和47.28%[9]。国内各地报道与全国多中心研究的结果基本一致。唐素萍等[10]分析2009年3月—2010年4月福州市儿童医院364例慢性咳嗽患儿的病因构成比，CVA共171例，占47.0%。杨娟等[11]研究2008年6月—2009年4月重庆医科大学附属儿童医院266例慢性咳嗽儿童的病因构成，最终诊断CVA的共125例，占47.0%，其中≤3岁组与3～6岁组中CVA分别占本组的70.0% (35/50例)和50.7% (71/140例)。张海邻等[12]对2008年1月—2010年12月温州医科大学育英儿童医院739例慢性咳嗽患儿进行病因构成比研究，单病因680例(92.0%)，病因前两位的分别是上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome)(237例，32.1%)和CVA(219例，29.6%)。美国Khoshoo等[13]报道40例慢性咳嗽患儿，平均年龄7.8岁，平均病程18周，胃食管反流导致的咳嗽(27%)、上气道咳嗽综合征(23%)和哮喘(13%)分列单病因的前三位。土耳其Guc等[14]报道一组156例的慢性咳嗽患儿，平均年龄(8.42±2.60)岁，CVA仅有15例(9.6%)。澳大利亚Chang等[15]于2012年报道澳大利亚6个地区的医院共346例慢性咳嗽儿童，平均年龄(4.5±3.7)岁，最终诊断为迁延性细菌性支气管炎142例(41.0%)，哮喘55例(15.9%)，支气管扩张31例(9.0%)，无特异性原因而自愈48例(13.9%)。
慢性咳嗽病因构成比的国内外差异在成人同样存在[16]，这种差异固然与种族、环境因素、抗菌药物使用的广泛性等原因有关，但不容忽视的是对CVA诊断标准的把握。由于儿童的诱导痰和呼出气一氧化氮(FeNO)检查实际操作比较困难，肺功能检查的操作及指标判读更是存在较大的局限性，临床上应用支气管舒张剂的同时常联用抗组胺药、白三烯受体拮抗剂或激素等其他药物，易干扰临床医生对支气管舒张剂的疗效评估，CVA诊断有一定的主观性，CVA有过度诊断的可能[17]。这种现象在儿童尤为突出，需引起重视。
与典型哮喘相似，CVA同样具有气道高反应性、气道炎性细胞浸润和气道重塑等特征。CVA患者的痰液、支气管肺泡灌洗液和支气管黏膜均有嗜酸性粒细胞浸润的证据，其中黏膜嗜酸性粒细胞浸润程度还与CVA的严重度相关，而痰液嗜酸性粒细胞水平则与是否发展为典型哮喘有关[18]。Matsuoka等[19]把98例CVA患者根据痰液嗜酸性粒细胞/中性粒细胞计数情况分组，分别记录患者的临床特点以及随访期间患者每天吸入的糖皮质激素剂量，结果发现痰液中的中性粒细胞在有嗜酸性粒细胞存在时才会影响CVA的发病和严重程度，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的混合型炎症和单纯中性粒细胞型相比需要更高的ICS维持剂量，提示中性粒细胞和嗜酸性粒细胞均参与CVA的发病。
传统关于CVA不同于典型哮喘的解释包括"阈值假说"和"炎症假说"。"阈值假说"认为，CVA患者的喘息阈值高于典型哮喘，因而CVA患者"只咳不喘"。"炎症假说"则认为CVA主要表现为中央气道狭窄，中央气道咳嗽受体非常丰富，故以咳嗽为主要症状。目前认为，咳嗽敏感性增高是CVA患者咳嗽症状突出的主要原因[20]。嗜酸性粒细胞和肥大细胞等炎症细胞分泌的各种炎症介质如前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2(PGF2)和血栓素A2(TXA2)等除了引起气道高反应以外，还能活化传入神经介质，增加气道对辣椒素的咳嗽敏感性[21]。而瞬时受体电位香草素亚型1(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)在气道神经末梢的表达增加是其中的关键因素，已证实TRPV1是一种与咳嗽相关的离子通道，Grace等[22]发现TRPV1通道是PGE2和缓激肽激发咳嗽的关键通道。而瞬时受体电位A1亚型(transient receptor potential A1，TRPA1)和TRPV1一样也是一种重要的咳嗽受体，能感受低温及烟草在内的许多刺激物[23]。体外实验显示脂氧合酶的代谢物也是TRPV1的配体，同样也是辣椒素受体[24]。包括CVA在内的慢性咳嗽患者，这些受体表达均会增加，提高了患者的咳嗽敏感性。此外，Otsuka等[25]报道CVA患者气道上皮的P物质表达增加，P物质是与咳嗽相关的炎症介质，半胱氨酸白三烯(cys-LTs)可通过刺激气道传入神经引起P物质的释放，从而增加咳嗽敏感性。
尽管CVA和典型哮喘一样均存在气道高反应性，但普遍认为CVA患者的气道高反应程度比典型哮喘轻。Matsumoto等[26]观察典型哮喘和CVA患者持续吸入乙酰甲胆碱后气道敏感性(利用阻力开始增加的折点判断)与反应性(利用乙酰甲胆碱阻力曲线的斜率计算)的变化，发现CVA患者的气道敏感性、反应性及喘息发生率均较典型哮喘低，而咳嗽发生率高，多因素分析显示气道高敏感和第一秒用力呼气量(FEV1)/最大肺活量基线较低与喘息发生有关，而CVA则多表现为咳嗽。国内于兴梅等[27]研究也证实CVA患儿的气道高反应性分级以极轻及轻度为主。提示CVA和典型哮喘存在机制与表型上的差异，在支气管收缩时表现为咳嗽是CVA的特征。
有学者指出，深吸气时支气管是否具有正常的保护效应也许是典型哮喘和CVA病理生理机制之间最根本的不同[28]。Kang等[29]比较了83例典型哮喘和83例CVA患儿的支气管激发试验的剂量反应性，发现两组都具有中等的气道高反应性。与典型哮喘患儿相比，CVA患儿中需要较高剂量激发的患儿比例更高(分别为62.7%和39.8%，P＝0.042)，但较少出现最大反应，认为CVA引起严重支气管收缩的风险较低。深吸气时支气管收缩力的异常被认为是典型哮喘的主要病理生理机制之一[28]。在正常人群中，深吸气可以使支气管适度收缩以保护气道避免吸入使支气管进一步收缩的刺激物。但是典型哮喘患者这种"支气管保护效应"减少甚至缺失。
全国儿童哮喘流行病学调查显示，确诊CVA的患儿中，仅56.8%(771/1 358)的患儿既往诊断正确[4]。而全国儿童慢性咳嗽多中心研究则发现，CVA患儿在纳入研究半个月后的首次随访时，其诊断修正率为6.73%，说明CVA易与其他疾病混淆[9]，因此应重视儿童CVA的早期诊断。
儿童CVA有一定的临床特征，全国多中心研究提示57.44%的CVA患儿咳嗽在清晨与夜间多见，CVA患儿变应原皮肤点刺阳性率为47.21%，以尘螨阳性为主，有家族过敏史者43.11%[9]。张海邻等[12]发现167例CVA患儿中，夜间咳嗽占58.08%(97/167)，其比例显著高于其他病因，此外，CVA患儿干性咳嗽所占比例为72.46%(121/167)，121例有个人特应征(72.46%)，均高于其他病因组。Tajiri等[30]回顾性比较190例典型哮喘和83例CVA的过敏性鼻炎的情况和哮喘严重度、FEV1、FeNO、诱导痰和血液中嗜酸性粒细胞水平，发现典型哮喘患者过敏性鼻炎的发生率明显高于CVA组。
诱导痰检查在儿科尚不普及，FeNO则是反应气道嗜酸性粒细胞炎症的一种敏感、便利、无创的指标。Kowal等[31]报道以40×10－9作为判断慢性咳嗽是否为哮喘的FeNO指标，敏感度为88%，特异度为83%，Shimoda等[32]发现区别哮喘与健康人群的FeNO临界值是20×10－9 (敏感度72%，特异度83%)，区分典型哮喘与CVA的临界值则是28×10－9 (敏感度69%，特异度73%)。提示FeNO对鉴别CVA、典型哮喘以及其他慢性咳嗽病因有一定作用，但应注意性别、合并上呼吸道感染、存在特应征等不同条件可能会对FeNO值有一定影响。
常规肺通常功能正常、气道反应性增高是CVA的重要特征，支气管激发试验可反映气道高反应性，是诊断哮喘的主要手段，但支气管肺发育不良、囊性纤维化、过敏性鼻炎等患者支气管激发试验均可阳性[1]，上气道咳嗽综合征和感染后咳嗽也存在一定比例气道高反应，但其严重程度低于CVA[33]。因此，气道高反应结合诱导痰嗜酸细胞或FeNO检测对CVA诊断十分重要。由于常规肺通气功能多接近正常，支气管舒张试验诊断CVA的价值不大，但是支气管舒张剂的治疗反应却是CVA诊断的重要条件，一部分高度怀疑CVA但气道反应性测定为阴性的慢性咳嗽患者可以通过支气管舒张剂治疗反应得以诊断，日本咳嗽指南和我国儿童慢性咳嗽指南均将支气管舒张剂治疗有效作为CVA的诊断标准之一[34,35]。而英国胸科医师协会儿童慢性咳嗽指南[36]则指出，CVA的诊断需要吸入糖皮质激素行"哮喘治疗试验"，尤其是那些有特应征体质的人群。治疗试验必须保证药物有效供给，要设定治疗时间段且有客观的治疗终点，到达治疗终点时必须停药，效果不明显则提示对吸入糖皮质激素无反应，CVA可能性小；阳性反应则提示为CVA或咳嗽自然好转。如果咳嗽再发，可以继续予以糖皮质激素，治疗仍有效则支持CVA诊断。
目前认为一定比例的CVA患儿会出现喘息，最终会发展为典型哮喘。Braman和Corrao[37]对CVA患者进行数年随访，发现37%患者出现间歇性的喘息，而近30%患者发展为典型哮喘。孙丽红等[38]研究发现，CVA可发展为典型哮喘，湿疹和变应性鼻炎是危险因素，早期接受ICS治疗者出现喘息的几率低。于兴梅等[27]研究发现咳嗽病程长、初诊PD20值低的CVA患儿发展为典型哮喘的几率较高。Kang等[29]通过观察CVA与典型哮喘患者吸入乙酰甲胆碱后FEV1剂量反应曲线的最大反应平台，发现反应平台水平升高的CVA患者更容易发展为典型哮喘，这一点比PC20更有预测价值。
Tamaoki和Hirohisa[39]发现1/3到2/3的CVA患者最后会呈现出喘息、呼吸困难等典型的哮喘症状，因此认为CVA是典型哮喘发展中的一个进程或者说是一种哮喘前状态。de Benedictis等[40]则认为，哮喘出现"孤立性咳嗽"的原因是该类患者的喘息较轻，家长甚至连医生均未发现喘息的存在。因此有不少学者质疑"咳嗽变异性哮喘"的诊断，Chang等[41]将其描述为"哮喘相关的咳嗽"，建议归入"气道反应性疾病(reactive airway disease)"。但CVA的发病机制、临床表现及肺功能检测均有其特征性，尤其对儿童身心健康的影响持久，有研究指出CVA患者比典型哮喘更易出现情绪低落、焦虑等心境变化[42]。因此，保留"咳嗽变异性哮喘"的诊断，可提高对这类患者的重视，并进行相应的管理与治疗，利大于弊。
CVA治疗原则与典型哮喘相似，急性期选择支气管舒张剂缓解症状，之后选用糖皮质激素控制气道炎症。我国一项多中心研究纳入903例5岁及5岁以下CVA患儿，雾化吸入布地奈德1～2 mg/d，共7周，发现CVA患儿症状总评分、白天和夜间症状评分均明显下降，使用支气管舒张剂的患儿比例明显降低，其中依从性良好的患儿更易有效控制，且CVA复发可能性较低(OR＝0.439)[43]。孙丽红等[38]报道84例CVA患儿通过定量气雾剂＋储雾罐规律吸入二丙酸倍氯米松200 μg/d，6个月，能明显减少随访期间出现喘息的几率。
国内外已有许多文献证实白三烯受体拮抗剂对CVA治疗有效。白三烯受体拮抗剂能通过抑制气道嗜酸性粒细胞炎症、降低咳嗽受体敏感性和P物质释放缓解咳嗽症状。Takemura等[44]前瞻性观察孟鲁司特(10 mg/d，共4周)对CVA的疗效，评估治疗前后的VAS评分、肺功能指标、支气管激发试验、咳嗽感受器的敏感性，发现孟鲁司特能明显降低CVA患者的咳嗽VAS评分、痰液嗜酸性粒细胞计数及咳嗽敏感性，而肺功能气道反应性指标和痰液炎症介质水平没有变化，表明孟鲁司特可能是通过抑制嗜酸性粒细胞炎症起效而非舒张支气管来起到抑制咳嗽的作用。但孟鲁斯特作为单一治疗的长期效果仍需进一步研究。
美国胸内科医师学会(ACCP)关于CVA的临床医疗准则[45]建议，CVA的初始治疗应首选吸入支气管舒张剂和吸入糖皮质激素的方案。一般吸入治疗1周即可改善咳嗽症状。如治疗2周后，患者的咳嗽症状仍未得到控制，应重新评估患者的诊断及病情。吸入糖皮质激素治疗完全缓解CVA的咳嗽症状可能需要数周，部分患者甚至需要8周以上，因此CVA的吸入糖皮质激素疗程一般不短于6～8周。英国胸科医师协会建议CVA首选吸入糖皮质激素，疗程一般为8～12周，也可采用口服糖皮质激素(如泼尼松1～2 mg/kg)[36]。"中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南"提出CVA治疗可予口服β2受体激动剂(如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗等)，作1～2周的诊断性治疗，也可外用透皮吸收型β2受体激动剂(妥洛特罗)，如咳嗽症状缓解，则有助诊断CVA。一旦CVA诊断明确，则需按哮喘治疗原则行长期规范化治疗，选用吸入性糖皮质激素或口服白三烯受体拮抗剂，抑或两者联合治疗，疗程不少于8周[35]。
郑伯强等[46]对粉尘螨变应原皮肤点刺试验呈阳性反应的53例CVA患儿进行粉尘螨滴剂舌下特异性免疫治疗，发现治疗能降低CVA患儿症状评分、血嗜酸性粒细胞比例，升高呼气峰流速值，对CVA治疗有效，且安全性高，但仍需更多临床证据支持。其他药物如茶碱、抗胆碱能药物、酮替芬、中医药等对CVA的疗效尚没有确切的评价，需要更多的证据支持。
总之，CVA是儿童慢性咳嗽的常见病因之一，部分CVA会转变成典型哮喘，应及时诊治。CVA存在气道高反应性以及嗜酸性粒细胞气道炎症，但程度较典型哮喘轻，气道高反应结合痰嗜酸性粒细胞或FeNO检测对CVA诊断具有重要价值。由于儿童肺功能和气道炎症检查的局限性，儿童CVA诊断仍面临挑战，药物疗效及疗程也需要大样本的临床研究进一步证实。
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