内科学丨血液系统疾病（白血病）

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急性白血病

    急性白血病(AL)是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。

    【分类】  国际上常用的法美英(FAB)分类法将AL分为ALL及ANLL(或急性髓系白血病， AML)两大类。这两类再分成多种亚型。

    AML共分8型如下：

    M0(急性髓细胞白血病微分化型)。     

M1(急性粒细胞白血病未分化型)。 

 M2(急性粒细胞白血病部分分化型)。

    M3(急性早幼粒细胞白血病)  骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主。

    M4(急性粒一单核细胞白血病)骨髓中原始细胞占NEC的30％以上，各阶段粒细胞占30％～80％，各阶段单核细胞>20％。

    M5(急性单核细胞白血病)  骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80％。

    ALL共分3型如下：

    L1原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。

    L2原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径≥12μm)为主。

    L3(Burkitt型)：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。

     【临床表现】

  一、正常骨髓造血功能受抑制表现

  (一)贫血。

  (二)发热  往往提示有继发感染。 最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷白杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、产气杆菌等。

  (三)出血  出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。M3易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。

  二、白血病细胞增殖浸润的表现

    (一)淋巴结和肝、脾大  淋巴结肿大以ALL较多见。

    (二)骨骼和关节  常有胸骨下段局部压痛。

    (三)眼部粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤常累及骨膜．以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。

    (四)口腔和皮肤  AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀。

    (五)中枢神经系统白血病(CNSL)CNSL可发生在疾病的各个时期，但常发生在治疗后缓解期，引起CNSL以ALL最常见，儿童尤甚，临床上轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。

    (六)睾丸  睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性。另一侧虽无肿大。但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年。

    【实验室检查】

    一、血象大多数患者白细胞增多，超过l0×l0⁹／L以上。约50％的患者血小板低于60×10⁹／L，晚期血小板往往极度减少。

    二、骨髓象 是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB协作组提出原始细胞占全部骨髓有核细胞(ANC)≥30％为AL的诊断标准。多数病例骨髓象有核细胞显著增生以原始细胞为主，而较成熟中间阶段的细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义。

 三、细胞化学  最有价值的是过氧化物酶(POX)和非特异性酯酶(NSE)染色。

POX染色急粒的原始细胞为(+)～(+++)，急单为(-)～(+)，急淋 (-)；NSE染色急单(+)，能被NaF抑制，而急淋和急粒均为(-)。糖原染色(PAS)有助于鉴别红白血病与巨幼细胞贫血，因为两者的幼红细胞均有巨幼样改变，但PAS反应常前者呈强阳性反应，后者呈阴性反应。

     【治疗】  

    (一)诱导缓解治疗  目标是使患者迅速获得完全缓解(CR)，所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥l．5×10⁹／L，血小板≥l00×10⁹／L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原粒细胞+早幼粒细胞(原单+幼单核细胞或原淋+幼淋巴细胞)≤5％，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。

    (二)ALL的治疗  

诱导缓解治疗  长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案，是急淋诱导缓解的基本方案。VCR的主要不良反应为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物(如柔红霉素，DNR)组成DVP方案，再加左旋门冬酰胺酶(L—ASP)即为DVLP方案，后者是推荐的ALl诱导方案。DNR类药物有心脏毒性作用。L—ASP的主要不良反应为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及自蛋白合成减少和过敏反应。环磷酰胺（CTX）所致的不良反应为出血性膀胱炎，常用美司钠预防CTX所致的出血性膀胱炎。

CNSL的预防和治疗，可鞘内注射地塞米松、MTX（甲氨蝶呤）或(和)Ara—C。

    (三)AML的治疗

    诱导缓解治疗①DA(3+7)方案：DNR和Ara—C ；国内采用HA方案诱导治疗AML，高三尖杉酯碱(H)和Ara—C ②APL（M3）患者采用AT—RA （全反式维甲酸）。

慢性粒细胞白血病

    慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病(获得性造血干细胞恶性克隆性疾病)。病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和(或)BCR—ABl。融合基因。患者有慢性期(CP)、加速期(AP)、最终急性变期(BP)。     

  【临床表现和病程演变】

患者可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。CML的整个病程可分为三期：CP、AP、BP／BC。

    一、慢性期 常以脾大为最显著的体征。

    二、加速期 患者常有发热、进行性体重下降、骨骼疼痛．逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大。对原来治疗有效的药物无效。

    三、急性变期  

    【实验室检查】

    一、慢性期

    (一)血象  白细胞数明显增高，常超过20×10⁹／L。以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始粒细胞<10％，一般为l％～3％；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。

    (二)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)  活性减低或呈阴性反应。

    (三)骨髓  骨髓增生明显至极度活跃，原始细胞<10％。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。巨核细胞正常或增多，晚期减少。

    (四)细胞遗传学及分子生物学改变  90％以上的CML细胞中出现Ph染色体(小的22号染色体)，形成BCR—ABL融合基因。5％的CML有BCR—ABl融合基因阳性，而Ph染色体

阴性。

    二、加速期①血或骨髓原粒细胞≥l0％；②外周血嗜碱性粒细胞>20％；③不明原因的血小板进行性减少或增加；④除Ph染色体以外又出现其他染色体异常。

    三、急性变①骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞或原单+幼单核细胞>20％；②外周血中原粒+早幼粒细胞>30％；③骨髓中原粒+早幼粒细胞>50％；④出现髓外原始细胞浸润。

    【鉴别诊断】  

    一、类白血病反应常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，白细胞数可达50×10⁹／L。粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体阴性。

    二、骨髓纤维化  NAP阳性。红细胞形态异常，特别是泪滴形红细胞易见。Ph染色体阴性。

    【治疗】     

     一、药物

    (一)羟基脲  为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快，但持续时间短。为当前首选的化疗药物。

    (二)白消安(马利兰)是一种烷化剂，长期用药可出现皮肤色素沉着、精液缺乏及停经、肺纤维化等。     

    (三)其他药物．Ara-C、高三尖杉酯碱、美法仑(马法兰)等。

    二、α干扰素(IFN—a)。

    三、伊马替尼。

    四、异基因造血干细胞移植   是目前被普遍认可的根治性标准治疗。

慢性淋巴细胞白血病

【临床表现】

常以淋巴结肿大首先引起患者注意，淋巴结肿大占60％～80％．以颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等处淋巴结肿大为主。肿大的淋巴结无压痛，质地中等，可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。50％～70％的患者有轻至中度脾大，轻度肝大，但胸骨压痛少见。约8％的患者可并发自身免疫性溶血性贫血。

    【实验室检查】

    一、血象   持续淋巴细胞增多。白细胞>10×10⁹／L，淋巴细胞占50％以上，以小淋巴细胞增多为主。

    二、骨髓象有核细胞增生活跃，淋巴细胞≥40％，以成熟淋巴细胞为主。

     【治疗】

    一、化学治疗  常用的药物为苯丁酸氮芥和氟达拉滨。

    二、免疫治疗  阿来组单抗。

    三、造血干细胞移植。