星期二
2019年12月10日
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遗传高风险评估指南
目录
高外显性乳腺癌和卵巢癌易感基因的检测标准（CRIT-1,2）
CRIT-1
英文版
中文版
CRIT-2
英文版
中文版
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
b.在检测其它基因的致病变异时，应考虑到诸如患者偏好、周转时间以及对特定实验室（和特定检测组合）的保险报销限制等因素。意义不明的变异（VUS）的检出率随其它基因的检测而增加。在缺乏这些综合征的典型家族史的情况下（不适用于新发生的致病变异），个体在检测前应接受关于应对与特定综合征相关的基因致病变异（如CDH1和TP53，鉴于它们的临床表型扩大）管理挑战的宣教。患者在检测前还应接受关于发现某些致病变异（如单等位基因MUTYH）但是其临床用途不确定的宣教。
c.满足这些标准中的一项或多项，需要进一步进行个体化风险评估、遗传咨询，并且经常需要进行基因检测和管理。
d.本指南的目标人群，应包括浸润性乳腺癌和乳腺导管内原位癌患者。
e.近亲包括家族同一方的一级、二级和三级亲属。（见EVAL-B）
f.BRCA相关的卵巢癌与上皮、非粘液性的组织学有关。Lynch综合征可与非粘液性和粘液性上皮肿瘤两者均相关。注意Lynch综合征的临床证据（参见NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠癌）。特定类型的非上皮性卵巢癌和肿瘤也可能与其它罕见的综合征有关。例如：环状小管性索肿瘤与Peutz-Jeghers综合征、Sertoli-Leydig肿瘤及DICER1相关疾病相关。
g.大约2％-5％的非选择性的胰腺癌病例将存在BRCA1/2致病/可能致病变异。然而，这种疾病极具侵略性，将来可能无法选择检测发病的亲属。因此，在诊断时检测这些患者的家族成员可能有显著的获益。此外，越来越多的证据表明，BRCA1/2致病/可能致病变异的鉴定可能可以指导胰腺癌患者靶向治疗的使用（参见NCCN胰腺癌指南）。(Holter S, Borgida A, Dodd A, et al. J Clin Oncol 2015;33:3124-3129. Shindo K, Yu J, Suenaga M, et al. J Clin Oncol 2017;35:3382-3390. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. N Engl J Med 2019;381:317-327.)
h.远处转移的前列腺癌需经活检证实和/或有放射学证据，包括远处转移灶和局部瘤床或淋巴结。不仅仅是生化检查的复发。前列腺癌特异性死亡率应作为转移性疾病用于家族史目的的一个替代指标。
i.例如，PARP抑制剂用于治疗卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和转移性Her-2阴性乳腺癌；铂类用于治疗前列腺癌和胰腺癌。有关详细信息，请参阅相关的NCCN治疗指南。
j.如果是通过两个男性亲属（例如，父方祖父的母亲或姐妹）相关，这可能会扩展到受影响的三级亲属。如果患病的一级亲属接受了基因检测，可检测到的突变呈阴性且没有其它家族癌症史，则发现任何被证明具有临床实用性的可能性均很小。
k.由于使用的是先前的概率模型，携带BRCA1/2致病变异的概率的阈值约为5％。然而，已经认识到，当前模型的估计值有很大的不同；如果在所使用的模型中包括其它基因，则采用不同的阈值可能是合适的。
如果将BRCA1和BRCA2以外的基因包括在评估检测阈值的模型中，则应考虑到外显率、临床可操作性和与这些基因突变相关的癌症的表型特征。专家组鼓励开发包括这些参数的验证模型，以确定用于评估遗传性癌症风险的基因组检测的资质和适当性。这些模型仅针对BRCA1/2进行了验证。
l.作为纵向研究的一部分，对于有一位祖父母被确定为Ashkenazi犹太血统的未患病男性和女性，无论其家族癌症史如何，早在18-25岁的年龄可能就应该进行BRCA1/2的3种始祖突变检测。对于那些没有进行纵向研究的人，如有条件进行检测前宣教和检测后咨询，可能进行检测（如有指征，进行额外的基因检测）和进行高风险管理。不得在医学框架或临床试验之外进行检测。
胰腺癌易感基因的检测标准（CRIT-3）
英文版
中文版
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
m.通常用于检测胰腺癌风险的基因包括ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、大多数Lynch综合征基因（MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM）、PALB2、STK11和TP53。
n.阿什肯纳兹犹太血统的人罹患胰腺癌的风险较高。与非阿什肯纳兹犹太血统患者相比，阿什肯纳兹犹太血统胰腺癌患者在基因检测中可能具有更高的突变率。
o.只有在不可能对胰腺癌患者进行检测的情况下，才应检测一级亲属。一些二级亲戚基于其它家族史可能会满足检测标准。
李-佛美尼综合征的检测标准（CRIT-4）
英文版
中文版
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
p.Li FP, Fraumeni JF, Jr., Mulvihill JJ, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362.
q.迄今为止，没有关于TP53致病/可能致病变异携带者患尤文肉瘤、GIST、硬纤维瘤或血管肉瘤的报道。
r.Chompret A, Abel A, Stoppa-Lyonnet D, et al. Sensitivity and predictive value of criteria for p53 germline mutation screening. J Med Genet 2001;38:43-47.
s.Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, et al. Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol 2015;33:2345-2352.
t.应及时对个体的个人史和家族史进行仔细评估，以确定胚系测序的效益价值。携带TP53体系致病/可能致病变异但是不存在TP53胚系致病/可能致病变异，在许多肿瘤类型中都很常见。
多发性错构瘤综合征/PTEN错构瘤综合征的检测标准（CRIT-5）
英文版
中文版
主要标准
●乳腺癌
●子宫内膜癌
●甲状腺滤泡癌
●多发性胃肠道错构瘤或神经节瘤aa
●巨头畸形（例如，≥第97百分位：成年女性58 cm，成年男性60 cm）bb
●阴茎龟头黄斑色素沉着
●皮肤粘膜病变cc
►一次活检证实的毛鞘瘤
►多处掌跖角化病
►多发性或广泛性口腔粘膜乳头状瘤病
►多发皮肤面部丘疹（经常呈疣状）
次要标准dd
●自闭症谱系障碍
●结肠癌
●≥3处食道糖原棘皮症
●脂肪瘤
●智力障碍（IQ≤75）
●甲状腺癌（乳头状或乳头状的滤泡变异亚型）
●甲状腺结构性病变（如腺瘤、结节、甲状腺肿）
●肾细胞癌
●单个胃肠道错构瘤或神经节瘤
●睾丸脂肪变性
●血管异常（包括多发颅内静脉发育异常）
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
u.这些都是检测标准; 临床诊断标准参见COWD-A。
v.如果2条标准涉及相同的结构/器官/组织，2条均可作为标准。
w.目前的证据不支持在PHTS患者中检测琥珀酸脱氢酶（SDH）基因致病/可能致病变异(Am J Hum Genet 2011;88:674-675)。
x.Pilarski R, Burt R, Kohlmann W, Pho L, Shannon KM, Swisher E. Cowden syndrome and the PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: Systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst 2013;105:1607-1616.见COWD-3。
y.如果一个个体符合2条或2条以上主要标准，如乳腺癌和非髓样甲状腺癌，但没有大头畸形，则其中的1条主要标准可被归为3条次要标准中的1条而满足检测标准。
z.应及时对个体的个人史和家族史进行仔细评估，以确定胚系测序的效益价值。携带PTEN体系致病/可能致病变异但是不存在PTEN胚系致病/可能致病变异，在许多肿瘤类型中都很常见。
aa.多发性息肉类型常见于PHTS患者，其它不常见的类型可能包括腺瘤、增生性息肉和其它组织学类型。
bb.Roche AF, Mukherjee D, Guo SM, Moore WM. Head circumference reference data: Birth to 18 years. Pediatrics 1987;79:706-712.
cc.有关粘膜皮肤病变的文献尚不足以准确确定多少数量或程度的粘膜皮肤病变是CS/PHTS的主要标准。应根据临床判断。
dd.文献证据不足以支持将乳腺纤维囊性疾病、纤维瘤和子宫肌瘤作为诊断标准。
END
