日本，美国，欧洲结直肠癌指南的比较

编译：DCR翻译小组

来源：“聚焦DCR”微信公号

翻译：梁逸超（中国医科大学盛结直肠外科）特邀审校：陈功（中山大学附属肿瘤医院结直肠外科）

摘要：结直肠癌是全球范围内常见癌症之一，日本亦然，且发病率和死亡率呈上升趋势。因此，不仅在日本而且在世界范围内都认为结直肠癌指南是实施规范化治疗的关键。本文阐述了日本(日本大肠癌癌学会JSCCR)、美国(美国国家综合癌症网络NCCN)和欧洲(欧洲肿瘤内科学会ESMO)的代表性指南的特点，并回顾了这些指南的差异。我们特别关注于包括结直肠癌内镜下治疗和低位直肠癌经肛局部切除的局部治疗的情况；外科淋巴结清扫，包括伴有侧方淋巴结转移的低位直肠癌的处理和腹腔镜手术治疗，以及化疗等内容。虽然指南提供了基本治疗原则，但有些细节还是不同的。借鉴世界各地的指南可能有助于更精确和有效地考量我们自己本土指南的细节和背景。

关键词：化疗，结直肠癌，内镜治疗，指南，手术治疗

1.前言

指南基于已发表的文献的证据，并且由各个领域的专家根据每个国家和地区的实际临床情况制定。适用于每个领域的指南将使普通临床医生能够保证同质化治疗，从而减少治疗设施之间的结果差异。另外，当向患者解释医疗技术和治疗过程时，指南也可以作为明确的基础，帮助医务人员和患者之间相互理解。

结直肠癌是全球第三大癌症，2012年约1 360 000例（占总数的9.7％，仅次于肺癌和乳腺癌），为导致死亡的第四大癌症，（2012年）估计死亡人数为694 000（占总数8.5%，仅此于肺癌，肝癌和胃癌）【1】。此外，预计未来CRC的患者人数还将增加【2】。在日本，CRC也是最常见的癌症之一，并且随着时间的推移，发病率和死亡率不断增加【3】。因此，无论在日本还是全世界，CRC指南对于建立标准医疗是至关重要的。JSCCR公布了日本CRC的治疗指南【4】,美国国立综合癌症网络(NCCN)和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也公布了适用于各自地区的类似指南。和日本一样，西方国家的结直肠癌发病率往往高于其他地区【1】。因此，在本文中，我们将分析日本、美国和欧洲CRC代表性指南的特点，并回顾这些指南的差异。

2.每个国家的指南

2.1日本结肠直肠癌学会(JSCCR)指南

在日本，“日本大肠癌研究会大肠癌治疗指南”已经由JSCCR指南委员会出版。2005出版第一版，随后也出版了修订版；本文所用是2016年最新版【4】。

在JSCCR指南中，例如根据疾病分期的不同治疗策略，复发性结直肠癌的治疗策略，远处转移的治疗策略和化疗指南等综合内容，将与每种疾病状况的的细则一起被呈现。此外，还有一些涉及放射治疗，姑息治疗和CRC手术后的监测的内容。评论表中包含对需要进一步分析的主题的解释。有待进一步讨论的问题被称为“临床问题（CQ）”，而且针对每项问题做了基于临床试验和证据的解释。 证据级别分为四个等级：A，B，C和D，推荐程度指定为高或低两个等级（高：推荐;低：建议）。

这些指南基于日本内镜、外科和化疗领域临床治疗的最新信息; 因此，它应该被作为日本CRC治疗的基本准则。 然而，值得注意的是，在指南描述最新的临床主题需要几年时间，因为其几年才更新一次。

2.2 NCCN指南

这些指南由NCCN发布，NCCN由美国25个代表性癌症中心组成，NCCN指南是世界上使用最广泛的指南之一。 CRC的指南分为两部分：“结肠癌”和“直肠癌”。 NCCN指南的主要特征之一是每年进行多次修订。事实上，截至2017年4月，可获得结肠癌2017年第2版和直肠癌2017年第3版指南（https://www.nccn.org）。就每种疾病状态的诊断，手术和治疗方面，综合内容以流程图，和随后基于最新的临床试验和证据进行的约60页的讨论为形式描述。关于推荐水平，指南包括根据现有证据和共识建立的四个类别：1类,2A，2B和3类（如果没有特殊指出，对所有建议达成2A类共识）。NCCN指南的特点是更新快，因此最新的临床证据很可能会得到及时反映。

2.3 ESMO 指南

指南由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）编写，有关CRC的描述分为四类：（i）早期结肠癌【5】; （ii）直肠癌【6,7】;（iii）转移性结直肠癌【8】; 和（iv）家族性遗传性结直肠癌【9】，每2-3年进行一次修订。与NCCN指南相比，ESMO指南主要包含审阅式描述格式，并简要总结了基于最新证据的内容。由于没有详细的细分流程图或细则，与JSCCR或NCCN等其他指南相比，实用性（例如选择某种特定的化疗方案）可能较差。以“美国传染病学会-美国公共卫生服务评级系统”的改编版本作为指南的证据水平（I-V）和建议的强度（A-E）。

3 .比较日本，美国，欧洲结直肠癌的治疗方案

这里，我们比较各指南中描述的CRC的治疗方案，特别是关于：（i）局部治疗，包括内镜下治疗和低位直肠癌经肛切除; （ii）外科淋巴结清扫，包括治疗伴有侧方淋巴结转移的低位直肠癌和腹腔镜手术; （iii）化疗。

3.1 局部治疗

对于Tis（M）或某些T1（浅黏膜下浸润）肿瘤，没有发现淋巴结转移的，局部治疗如内镜治疗或经肛门切除治疗低位直肠癌在每个指南中均是可行的。

JSCCR指南中，内镜下黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜下剥离术（ESD）适用于Tis或T1肿瘤，要求可以达到整块切除。然而，即使内镜治疗成功，具有不良组织病理学特征的肿瘤也需要进行包括淋巴清扫的手术切除。在NCCN指南中，不良的组织病理学特征被定义为3/4级肿瘤（其相当于低分化或未分化的腺癌），血管淋巴管侵犯和切缘阳性。在JSCCR指南中，除了这些因素外，病理发现深部黏膜下浸润（> 1000 µm）和出芽2/3级也被认为是进行包括淋巴结清扫的外科手术的指征，因为相比没有这些危险因素的（病变），这些病变的淋巴结转移率较高【10】。对于T1期CRC的充分治疗，基于放大内镜的形态学所见或Kudo腺管开口形态分类【11】对浸润深度进行内镜下精准的评估被认为是很重要的。

在NCCN指南中，经肛门切除仅适用于经过挑选的T1、N0肿瘤（直径<>

3.2手术治疗

无远处转移的局限性CRC的基本治疗策略是进行包括淋巴清扫的外科手术，特别是对于浸润超过黏膜下层的病变。侧方淋巴结清扫（LLND）或术前化放疗（CRT）治疗侧方淋巴结转移是每个指南主要的议题。此外，腹腔镜手术是CRC新发展起来的的重要治疗策略。

3.2.1侧方淋巴结转移的治疗

JSCCR指南中，肿瘤分期由日本CRC分期定义。在该分期系统，髂动脉和闭孔动脉周围的淋巴结转移被定义为侧方淋巴结转移（译者注：点击“AJCC及JSCCR对侧方淋巴结的定义演变”）。虽然报道侧方淋巴结转移的（病人）生存率较差【12】，但这种转移被认为是局部淋巴结转移而不是远处转移（表1），因此，对于T3-4低位直肠癌，JSCCR指南推荐行全直肠系膜切除术(TME)或者肿瘤特异性直肠系膜切除术(TSME)加侧方淋巴结清扫，此模式被证实有效降低了局部复发率，提高了生存率【13】。

表1 TNM分期和日本结直肠肿瘤分期的比较

TNM分期参考第八版UICC恶性肿瘤TNM分期

虽然修订后的美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统也将髂内淋巴结定义为直肠癌的区域淋巴结【14】，但NCCN和ESMO指南推荐局部进展期直肠癌行CRT加TME手术，不进行侧方淋巴结清扫。据报道，术前CRT可降低局部复发的风险，但不能提高生存率【15】。尽管JSCCR指南中术前CRT的有效性被描述为“未确定”，但日本的一项随机对照试验显示，在CRT后进行和不进行侧方淋巴结清扫的两组手术组之间的总生存率和无病生存率无差异; 然而，没有进行侧方淋巴结清扫的患者的排尿功能和性功能明显好于接受侧方淋巴结清扫者【16】。术前CRT的疗效和安全性值得进一步评估。

3.2.3腹腔镜手术

如今，结直肠癌的腹腔镜手术已在世界各地的许多机构中进行，并且许多研究已经证实了这方种方法的有效性和安全性。据报道，相比于传统手术，腹腔镜手术具有减轻疼痛，缩短住院时间，肠道功能恢复快等优点【17】.最近，日本的JCOG0404研究报道，腹腔镜手术是一种可接受的治疗选择【18】。NCCN和ESMO指南中，腹腔镜手术的适应症分为结肠癌和直肠癌。对于结肠癌，仅在有限的情况下推荐腹腔镜手术，例如非局部进展期肿瘤，没有急性肠梗阻或穿孔。此外，必须由经验丰富的外科医生进行。对于直肠癌，NCCN指南对一些究中关于开腹和腹腔镜手术相似的短期和长期结果进行了评论【19,20】。然而，一些其他研究表明腹腔镜环周切缘阳性和直肠系膜切除不完整几率较高【21,22】（译者注：点击“无间道4：腹腔镜直肠癌剧情大反转”）。因此，腹腔镜微创手术可以考虑用于有限的病例，正如结肠癌那样。在ESMO指南中，讨论中描述“外科医生应该考虑他/她对该技术的经验，肿瘤的分期和位置以及患者因素，如肥胖和既往开腹手术史”【7】。JSCCR指南还建议在充分考虑到手术团队的腹腔镜技术后，决定腹腔镜手术的适应证。期待更进一步的对腹腔镜手术技术的评估和标准化。

3.3 化疗

CRC的化疗包括预防术后复发的辅助化疗和治疗不可切除的晚期CRC的全身化疗。在日本批准用于CRC的抗癌药物如表2所示。

表2 日本获批的抗癌药

3.3.1辅助化疗

术后辅助化疗是术后给予全身化疗以预防CRC复发和改善接受R0切除后的患者的预后。 在所有三个指南（JSCCR，NCCN和ESMO）中，辅助化疗的适应症为Ⅲ期的（TNM分类中的T1-4，N1-2，M0和日本分类中的T1-4，N1-3，M0）获得R0切除的CRC。 对于Ⅱ期CRC患者，不建议对所有患者进行辅助化疗，但对于高危患者则考虑进行。在ESMO指南中，Ⅱ期高危的CRC患者被定义为具有以下临床特征之一的患者：淋巴结获取<12枚;分化差; 血管、淋巴管或神经侵犯;="">

关于辅助化疗的方案，氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂（OX）联合（FLOX，FOLFOX或CapeOX）辅助化疗在无病生存（DFS）和总生存率（OS）方面显示优于单药5-FU化疗【23-25】。因此，NCCN和ESMO指南中，建议Ⅲ期CRC患者接受5-FU联合OX（FLOX，FOLFOX或CapeOX），或者也可行卡培他滨（Cape）或氟尿嘧啶+/- 亚叶酸钙的辅助治疗。然而，鉴于奥沙利铂经常被报道的腹泻或外周神经毒性等副作用，这些联合方案不应适用于所有III期CRC患者。此外，对于老年（> 70岁）或高危II期的CRC患者，OX对DFS或OS的获益尚未证实【26,27】。然而，口服抗癌药物（替加氟-尿嘧啶+亚叶酸钙[优福定+亚叶酸钙]和卡培他滨）作为CRC（不包括低位直肠癌）术后辅助治疗的的非劣效性已被RCT试验证实【28-30】。日本的RCT也显示替加氟 - 吉美嘧啶 - 奥替拉西钾（S-1）作为III期结肠癌患者的辅助化疗,非劣效于优福定+亚叶酸钙【31】。鉴于这些结果，在JSCCR指南中，除了OX联合治疗方案如FOLFOX和CapeOX，口服优福定+亚叶酸钙，卡培他滨和S-1也被推荐作为辅助化疗，用于III期或高危CRC患者（表3）。

表3 各个地区辅助化疗方案比较

关于辅助化疗开始时机和持续时间，JSCCR指南建议在术后4-8周内开始，并持续6个月。 ESMO指南中，辅助化疗的起始时间被描述为“尽早”，从手术后第3周开始，最长延长到8至12周。尽管总治疗持续时间也是建议6个月，但目前正在进行更短的术后化疗持续时间（3个月VS6个月）的前瞻性研究（辅助化疗时间评估的国际性荟萃分析研究 IDEA研究）（译者注：预计明年出版的日本大肠癌治疗指南会采纳IDEA研究的结果）。

3.3.2不可切除的晚期CRC的化疗

对不可切除的晚期RC进行全身化疗的目的是通过延迟肿瘤增大延长生存时间和控制症状。治疗策略的选择取决于治疗目标（例如缩小肿瘤，控制进展），肿瘤的临床表现形式和特征（例如转移是否限于或不限于肝脏和/或肺，是否存在进展性疾病和RAS [该名词衍生自“大鼠肉瘤”，细胞表面受体信号通路的重要组成部分]状态）和患者因素（例如有症状性或无症状，合并症的存在和转化治疗的潜力）。在本节中，我们将重点放在无法切除的晚期RC的一线化疗方案上，并比较每个指南中描述的方案。大多数推荐的方案是相同的（如FOLFOX，FOLFIRI和CapeOX），而仅有一些细节不同，取决于患者分类（如在ESMO指南里用IRIS(伊立替康/S-1)，在NCCN指南中用纳武单抗和派姆单抗）。在JSCCR和NCCN指南中，根据合并症的存在和耐受化疗的可能性，将不可切除的晚期CRC患者分为两组：“适合高强度治疗的患者”和“不适合高强度治疗的患者”。相反，在ESMO指南中，患者被分为三组：“第1组”，针对肝脏或肺转移，而不能R0（R1）切除的高强度治疗; “第2组”，较高强度的治疗;和“第3组”，非高强度治疗/序贯治疗。推荐的化疗方案在每个指南和每组患者中都不同。细节总结在表4中。

表4 不可切除的晚期结直肠癌一线化疗方案比较

关于三个指南的共同点，FOLFOX，FOLFIRI和CapeOX被列为常用一线标准方案，并且建议所有这些方案与分子靶向药物一起联合使用，如贝伐单抗(Bmab)，西妥昔单抗（Cmab）或帕尼单抗（Pmab）。如果RAS状态是野生型，建议抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体药物（Cmab或Pmab）联合FOLFOX或FOLFIRI。如果RAS状态是突变型，则选用贝伐单抗联合FOLFOX，FOLFIRI和CapeOX方案。在ESMO指南中，这些方案也推荐给第2组（适合较高强度治疗组）的患者。在2016年修订的JSCCR指南中，包括SOX +贝伐单抗，FOLFOXIRI +贝伐单抗，UFT + LV + 贝伐单抗，S-1 + 贝伐单抗和西妥昔单抗 / 帕尼单抗在内的新方案被添加到推荐的一线化疗方案列表中。在这些方案中，FOLFOXIRI+/-贝伐单抗也常见于另外两个指南中。在ESMO指南中，FOLFOXIRI被推荐作为FOLFIRI / FOLFOX/抗EGFR抗体联合方案的替代，也是KRAS突变肿瘤的首选方案【32】。 NCCN指南在讨论部分引用了“Gono试验”和“HORG试验”。前者显示FOLFOXIRI相比FOLFIRI有更好的无进展生存期（PFS）（9.8个月vs 6.9个月; HR 0.63; P = .0006）和OS（22.6个月vs 16.7个月; HR 0.70; P = .032）【33】，而后者报告两种方案的生存期无显着差异（21.5个月vs19.5个月; P = .337），尽管FOLFOXIRI组的毒性往往更高，但是两者毒性相关死亡率没有显着差异【34】。此外，NCCN指南还提到了“TRIBE试验”，该试验报告了FOLFOXIRI+贝伐单抗在PFS和反应率方面相对FOLFIRI + 贝伐单抗的优效性【35】，还有“OLIVIA试验”，其显示了与FOLFOX + 贝伐单抗相比，FOLFOXIRI + 贝伐单抗改善了无法切除CRC肝转移的R0切除率【36】。

不同的是，仅在ESMO指南中，IRIS方案（伊立替康+ S-1）被列为所有组患者的一线治疗方案之一。 对于NCCN指南中“非强化治疗组”的患者，nivolumab和pembrolizumab（均为新开发的抗程序性死亡1（PD-1）免疫检查点抑制剂）被加到建议中，特别是对于具有错配修复基因-缺失 （dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）特征的疾病。 最近的Ⅱ期研究评估了nivolumab和pembrolizumab对转移性dMMR CRC患者的疗效【37,38】。NCCN指南的一个典型特点是很早地反映了最近具有重大影响的临床试验的结果。

3.3.3 其他主题

NCCN和ESMO指南还包括对NRAS/BRAF突变的分析、进展期肿瘤的的新辅助化疗以及维持化疗的指南。这些新主题尚未在JSCCR指南中描述，进一步强调了通过指南从各个地域获得更新信息的重要性。

4.结论

我们回顾和比较了来自日本（JSCCR）、美国(NCCN)、欧洲(ESMO)等具有代表性的CRC治疗指南。虽然其内容的基本原则是相同的，但是有些细节在地域之间是不同的。在制定指南的过程中，不仅要考虑本地区的医疗状况，还要考虑社会背景，如保险制度和文化，因此，一个国家的指南不能简单地适用于其他地区。同样重要的是要考虑指南修订频率的差异。然而，借鉴世界各地区的指南可能有助于更精确和有效地考量我们自己的本土指南的细节和背景。

参考文献

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136:E359–86.

2. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut. 2017;66:683–91.

3. Katanoda K, Matsuda T, Matsuda A, et al. An updated report of the trends in cancer incidence and mortality in Japan. Jpn J Clin Oncol. 2013;43:492–507.

4. Watanabe T, Muro K, Ajioka Y, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2016 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2017. https://doi.org/10.1007/ s10147-017-1101-6. [Epub ahead of print].

5. Labianca R, Nordlinger B, Beretta GD, et al. Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi64–72.

6. Glimelius B, Tiret E, Cervantes A, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi81–8.

7. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2017;28:iv22–40.

8. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer.Ann Oncol. 2016;27:1386–422.

9. Balmana J, Balaguer F, Cervantes A, et al. Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi73–80.

10. Kitajima K, Fujimori T, Fujii S, et al. Correlations between lymph node metastasis and depth of submucosal invasion in submucosal invasive colorectal carcinoma: a Japanese collaborative study. J Gastroenterol. 2004;39:534–43.

11. Kudo S, Rubio CA, Teixeira CR, et al. Pit pattern in colorectal neoplasia: endoscopic magnifying view. Endoscopy. 2001;33:367–73.

12. Akiyoshi T, Watanabe T, Miyata S, et al. Results of a Japanese nationwide multi-institutional study on lateral pelvic lymph node.metastasis in low rectal cancer: is it regional or distant disease? Ann Surg. 2012;255:1129–34.

13. Sugihara K, Kobayashi H, Kato T, et al. Indication and benefit of pelvic sidewall dissection for rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2006;49:1663–72.

14. Amin MB, Edge S, Greene F, et al. AJCC Cancer Staging Manual. Cham, Switzerland: Springer International Publishing; 2017.

15. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. The TME trial after amedian follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;246:693–701.

16. Nagawa H, Muto T, Sunouchi K, et al. Randomized, controlled trial of lateral node dissection vs. nerve-preserving resection in patients with rectal cancer after preoperative radiotherapy. Dis Colon Rectum.2001;44:1274–80.

17. Hewett PJ, Allardyce RA, Bagshaw PF, et al. Short-term outcomes of the Australasian randomized clinical study comparing laparoscopic and conventional open surgical treatments for colon cancer: the ALCCaS trial. Ann Surg. 2008;248:728–38.

18. Kitano S, Inomata M, Mizusawa J, et al. Survival outcomes following laparoscopic versus open D3 dissection for stage II or III colon cancer (JCOG0404): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:261–8.

19. Jeong SY, Park JW, Nam BH, et al. Open versus laparoscopic surgeryfor mid-rectal or low-rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): survival outcomes of an open-label, non-inferiority,randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15:767–74.

20. Bonjer HJ, Deijen CL, Abis GA, et al. A randomized trial of laparoscopic versus open surgery for rectal cancer. N Engl J Med.2015;372:1324–32.

21. Stevenson AR, Solomon MJ, Lumley JW, et al. Effect of laparoscopic-assisted resection vs open resection on pathological outcomes in rectal cancer: the ALaCaRT randomized clinical trial. JAMA.2015;314:1356–63.

22. Fleshman J, Branda M, Sargent DJ, et al. Effect of laparoscopicassisted resection vs open resection of stage II or III rectal cancer on pathologic outcomes: the ACOSOG Z6051 randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:1346–55.

23. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABPC-07. J Clin Oncol. 2007;25:2198–204.

24. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004;350:2343–51.

25. Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol.2009;27:3109–16.

26. Yothers G, O’Connell MJ, Allegra CJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol. 2011;29:3768–74.

27. Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin

in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol. 2012;30:3353–60.

28. Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin

Oncol. 2006;24:2059–64.

29. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2005;352:2696–704.

30. Shimada Y, Hamaguchi T, Mizusawa J, et al. Randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with oral uracil and tegafur plus leucovorin versus intravenous fluorouracil and levofolinate in patients with stage III colorectal cancer who have undergone Japanese D2/

D3 lymph node dissection: final results of JCOG0205. Eur J Cancer.2014;50:2231–40.

31. Yoshida M, Ishiguro M, Ikejiri K, et al. S-1 as adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: a randomized phase III study (ACTS-CCtrial). Ann Oncol. 2014;25:1743–9.

32. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines: Management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol.2012;23:2479–516.

33. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil,leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan(FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25:1670–6.

34. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectalcancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from

the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer.2006;94:798–805.

35. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014;371:1609–18.

36. Gruenberger T, Bridgewater J, Chau I, et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015;26:702–8.

37. Overman MJ, Kopetz S, McDermott RS, et al. Nivolumab _ ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSIH):CheckMate-142 interim results. J Clin Oncol. 2016;34:3501–3501.

38. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509–20.

39. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours. 8th ed. Chichester, West Sussex, UK: Wiley-Blackwell; 2016.