散发性共济失调的分类及诊断

共济失调是一种表现为肢体、躯干及语言运动不协调的临床症状。引起共济失调的病因很多，但主要可分为遗传性及散发性两大类。遗传性共济失调是指具有明显家族史或遗传突变的共济失调。而散发性共济失调是指散在发病的、没有明确家族史的共济失调。散发性共济失调的病因非常复杂，主要分为：（1）获得性原因，由内源或者外源性的非遗传因素引起；（2）遗传性原因，一些遗传性共济失调的基因变异也可出现在散发患者中；（3）非遗传的退行性共济失调。本文所述的散发性共济失调主要指的是成年发病的、没有明确家族史的进展性共济失调。脑血管病或急性颅内感染等也可表现为共济失调，但其多为急性病程，且共济失调只是其诸多症状之一，故不包括在内。儿童起病的共济失调主要是由于先天的、代谢性的或者继发性的原因引起，在这里也不做阐述。

一、病因分类

（一）获得性共济失调

获得性共济失调即继发性共济失调，可以继发共济失调的病因包括：有毒物质蓄积、维生素缺乏、免疫介导、慢性中枢神经系统感染及表面铁沉积等。

1. 有毒物质导致的共济失调：（1）酒精性小脑变性（ACD）：ACD 是一种慢性小脑疾病，主要见于长期嗜酒的中年男性，是慢性共济失调最常见的类型之一。一项大规模的尸检研究结果显示，ACD 在慢性嗜酒者中的患病率为 27%。病变主要累及小脑蚓部及邻近的小脑皮质，有的仅累及锥体束。对应的临床症状主要是严重的步态异常和下肢共济失调，上肢、发音及眼球运动症状较轻。ACD 的发病机制很复杂，包括酒精的毒性反应以及继发的维生素 B1 缺乏导致的损害。乙醇、乙醛以及它们的高毒性的衍生物在中枢神经元可以发生多种毒性反应，包括通过与 GABA 能抑制机制抑制神经元放电，增强脂质过氧化作用及减少抗氧化剂聚合物等。诊断 ACD 主要依据长期的饮酒史和典型的姿势和步态的小脑共济失调症状，且 MRI 常表现为小脑蚓部萎缩。严格戒酒可以改善共济失调症状，而继续嗜酒则会导致共济失调的恶化。因此，戒酒是治疗 ACD 最有效的方法。此外，由于 ACD 的发病机制与维生素 B1 缺乏有关，所以患者需要及时补充维生素 B1。（2）其他有毒物质导致的共济失调：除酒精之外，其他化合物也可以导致小脑损害。临床上最常见的有锂、苯妥英钠、甲苯以及抗肿瘤药物五氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。此外，重金属如汞、铅和铊等在体内蓄积也可引起小脑损害。治疗有毒物质导致的小脑损害的最重要的措施是迅速终止及切断有毒物质的接触。对于一些急性中毒，血液透析和血浆置换是首选的治疗方法。

2. 获得性维生素缺乏导致的共济失调：（1）维生索 B1 缺乏：维生素 B1 缺乏多与酒精中毒协同引起小脑损害。在慢性嗜酒者的小脑中经常可以发现酒精的毒性反应和维生素 B1 缺乏导致的结果同时存在。这些患者维生素 B₁ 缺乏的原因主要是饮食缺乏、维生素 B1 吸收障碍以及酒精对维生素 B₁ 依赖的酶的直接毒性反应。一项最近的磁共振研究表明：慢性酒精中毒患者的血清维生素 B₁ 水平与小脑容积减少程度存在着很好的相关性，血清维生素 B1 水平越低的患者小脑容积减少越明显。这项研究也揭示了维生素 B₁ 缺乏在 ACD 中的作用。对于这种患者，应当及时补充充足的维生素 B₁。严重的维生素 B1 缺乏可以导致急性或亚急性的脑病，即 Wemicke 脑病（Wernicke's encephalopathy，WE）。WE 表现为一组包括共济失调、复视、周围神经病、癫痫发作以及意识模糊的临床综合征。它的神经病理学标志为分布在第三脑室周围并累及乳头状体和丘脑核团的出血性病变。在应用了大剂量的维生索 B₁ 之后，WE 的症状能够得到迅速的改善。（2）维生素 B₁₂ 缺乏：维生素 B₁₂ 缺乏常由胃病引起的内因子缺乏所致。它可以导致巨细胞性贫血、运动感觉性多发神经病以及亚急性脊髓联合变性，后者可以表现为感觉性共济失调。主要的治疗方法是肌内补充或长期大剂量口服维生素 B₁₂。（3）维生素 E 缺乏：维生素 E 缺乏主要是由于各种胃肠道疾病导致的吸收不良引起，可以引起维生素 E 缺乏的主要疾病包括乳糜泻、胆囊纤维化、短肠综合征等。维生素 E 缺乏导致的共济失调主要表现为姿势和步态共济失调、构音障碍、感觉性神经病及腱反射消失。为了终止疾病进展，应该长期肌内注射维生素 E。

3. 免疫介导的共济失调：（1）副肿瘤性小脑变性（PCD）：PCD 是一组免疫介导的小脑退行性疾病，是最常见的副肿瘤性神经系统疾病之一。平均发病年龄为 63 岁，亚急性起病，大多数患者症状在数周或数月内加重并导致瘫痪。PCD 患者临床上主要表现为单纯小脑性共济失调，常为对称性，多伴有吞咽困难、眼震、复视。共济失调症状可以先于前驱症状（流感、恶心、眩晕等）出现。PCD 的神经病理标志是弥漫性浦肯野细胞丢失，伴下橄榄体的继发变性。大多数 PCD 患者机体内可产生由潜在肿瘤表达的针对神经元抗原的自身抗体。最常见的有抗浦肯野细胞抗体 1 型（YO）、抗 Hu、抗 Tr 和抗代谢型谷氨酸受体 1 型（mGluR1）。检测这些抗体有助于特异诊断 PCD 及区分潜在肿瘤的类型。如具有抗 YO 的患者都患有 PCD 且常伴有霍奇金淋巴瘤。对疑似 PCD 的患者应进行抗神经元抗体筛选，结果阳性可确诊。不论筛选是否发现抗体，都应对原发肿瘤进行仔细和反复检查，包括胸部、腹部和骨盆的 CT 检查或全身性的 PET 或 CT 检查。除个别患者外，大多数 PCD 患者对免疫抑制疗法及抗肿瘤治疗反应不佳。然而，这些治疗措施如果在共济失调症状出现 1 个月内使用可能会有一定的效果。与其他患者不同的是，合并有霍奇金淋巴瘤的 PCD 患者体内的抗 Tr 抗体和抗 mGluR1 抗体在治疗后会减少，并可能消除。（2）抗 - 谷氨酸脱羧酶（Anti-GAD）共济失调：血清中存在 GAD 抗体的患者，可以表现为多种自身免疫综合征，如僵人综合征、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺功能减低等。共济失调可以是其中一种临床症状。Anti-GAD 共济失调多见于女性。临床上以缓慢进展的小脑共济失调症状为特点，并且大约一半的患者 MRI 显示有小脑萎缩。Anti-GAD 共济失调的诊断依赖于血清中 GAD 抗体的检测。然而，尽管有关于甾体类激素和静脉注射免疫球蛋白治疗 Anti-GAD 共济失调的报道，但是目前还没发现有确切疗效的方法。（3）谷蛋白共济失调（GA）：GA 是由于谷蛋白过敏而累及小脑所导致的自身免疫性疾病。Hadjivassiliou 等通过对英国谢菲尔德地区收治的 500 例共济失调患者进行血清学检测得出：GA 在所有进展性共济失调中的患病率为 20%，在散发共济失调中为 25%，在原因不明的散发性共济失调中为 45%。表明 GA 是最常见的散发性小脑共济失调的类型之一。GA 起病较晚，主要表现为步态共济失调，常伴有周围神经损害的症状和体征以及其他自身免疫疾病。诊断主要依靠血清中 AGA 的检测。疾病的早期诊断和无麸质饮食治疗有助于改善 GA 患者共济失调的症状并且阻止其进展。然而，现在仍有一些人对于 GA 作为一种独立的疾病持有怀疑的态度，原因是许多研究发现 AGA 在散发性共济失调患者与对照组间的阳性率没有明显的差别。有些研究还发现 AGA 在遗传性共济失调尤其是常染色体显性脊髓小脑共济失调（SCA2）型中有着较高的阳性率。

4. 中枢神经系统感染导致的共济失调：急性小脑共济失调可以作为多种病原体感染导致的一种并发症，预后比较好，能在数周之内完全恢复正常。相反，一些慢性神经系统感染性疾病会导致进展性共济失调。最常见的疾病包括脊髓梅毒、莱姆病、Whipple 病、获得性免疫缺陷综合征及 Creutzfeldt-Jakob 病。

5. 中枢神经系统表面铁沉积症：中枢神经系统表面铁沉积症的特征为自由铁或者含铁血黄素沿着脑和脊髓的软膜和软膜下沉积，导致小脑皮质、蜗神经、大脑皮质和脊髓损害。临床症状包括进行性小脑共济失调，听力下降及锥体束征。发病年龄从 14 到 77 岁不等，病程为 1-38 年。被广泛接受的一个病因是反复的蛛网膜下腔出血，出血原因可以是血管瘤或者血管变异。中枢神经系统表面铁沉积症的诊断主要依靠磁共振 T2 加权成像上看到脑和脊髓表面出现线性低信号。最近的一项研究表明磁共振磁敏感加权成像（SWI）显示的含铁血黄素沉积较 T2 加权成像上的更明显，另外 SWI 还能发现一些脑内的出血，从而为发现表面铁沉积症的潜在病因提供了线索。目前治疗中枢神经系统表面铁沉积症的惟一治疗方法是去除出血源，铁螯合剂及脑脊液分流术的效果尚不确定。

（二）遗传性共济失调

早期发病及明显的家族聚集情况是遗传性共济失调的典型特征，然而，遗传性共济失调也可以表现为散发的成年发病的共济失调。

1. 隐性遗传性小脑共济失调：一些常染色体隐性共济失调，包括弗里德里希共济失调，当突变较弱或发病较晚时，可以表现为成年发病的散发性共济失调。许多溶酶体储存障碍疾病，如 Krabbe 病、Niemann-Pick 病及 Tay-Sachs 病，有时会成年发病，而且共济失调也可以是它们的表型之一。在弗里德里希共济失调中，较晚的发病主要出现在 X25 基因 1 号内含子的 GAA 序列重复次数较少的患者中。大约 15% 的弗里德里希共济失调患者发病年龄大于 25 岁，甚至有些大于 60 岁。这些患者经常会有明显的锥体束征、痉挛状态和活跃的腱反射，而且这些体征都要比共济失调的体征明显。线粒体隐性共济失调综合征是一种由于线粒体 DNA 聚合酶γ突变导致的遗传病，发病年龄可以达到 50 岁，但主要在斯堪的纳维亚半岛地区流行。常染色体隐性共济失调 1 型是一种较晚发病的隐性共济失调，主要流行于加拿大的魁北克地区，其他地区还没有这种疾病报道。

2.SCA：SCA 患者同样可以表现为散在发病。发生这种情况原因包括：（1）该患者发生了新的突变，成为家族中首例 SGA 患者；（2）患者亲子关系不明确或被搞错，导致其父母患病情况不明确或正常；（3）携带致病基因的父亲或母亲在症状没有表现出来时就已去世。事实上，有 2%-22% 的成年发病的散发性共济失调患者携带导致疾病的显性 SCA 基因变异。由于 SCA6 型在所有 SCA 亚型中发病最晚，所以在成年发病的散发性共济失调患者发现的基因变异中导致 SCA6 的基因（CACNA1A）变异最多。

3. 脆性 X 相关震颇 / 共济失调综合征（FXTAS）：FXTAS 是一种特殊的与散发性共济失调相关的遗传疾病。FXTAS 主要发生在 FMRI 基因前突变男性携带者，是 FMR1 基因 5' 端非编码区域 CGG 扩展序列重复次数在 55-200 所导致。而当重复次数大于 200 时则引起脆性 X 综合征（最常见的男孩智力发育低下的遗传病）。最近的一项筛查研究表明，在西班牙人群中，新出生的男孩携带 FMR1 基因前突变的概率达到了 1/251。FXTAS 的临床症状主要包括进行性的震颧明显的共济失调、认知功能下降、帕金森综合征、周围神经病和自主神经功能受损。FXTAS 的外显率主要与年龄和性别有关。最近的一项研究表明，FXTAS 在女性携带 FMRI 基因前突变的外显率为 16%，而大于 50 岁的男性携带者的外显率则达到了 45%。超过 80 岁以后，75% 的携带者都会表现出共济失调的症状。FXTAS 患者 MRI 扫描显示为齿状核外侧并延伸到小脑中脚的特异性高信号改变，且常伴有幕上白质信号改变及广泛的脑萎缩。这些改变出现在 60% 的 FXTAS 男性患者中，而女性 FXTAS 患者中仅为 13%。FXTAS 的确诊需要依靠 FMRI 基因前突变的检测。

4. 线粒体病：共济失调是线粒体病中枢神经系统受累最常见的症状之一。散发的成年发病的共济失调常见于肌阵挛性癫痫合并不整红边纤维（MERRF），线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS），以及神经病、共济失调和色素性视网膜炎（NARP）。确诊需要各种基因突变的检测。

（三）散发性退行性共济失调

许多散发的成年起病的共济失调患者找不到特定的获得性的或遗传性的原因，因此可以诊断为散发性退行性共济失调。

1. 多系统萎缩（MSA）：MSA 是一种散发的成年发病的神经退行性疾病，临床表现主要包括：严重的自主神经功能障碍、多巴胺反应差的帕金森症（帕金森型）、小脑性共济失调（小脑型）。所有类型 MSA 的共同神经病理学特点为少突胶质细胞胞质内包涵体的存在。MSA 患者存在广泛的中枢神经系统退化，部位包括基底节、脑干、小脑和脊髓中间外侧柱。在欧洲，只有 20% 的 MSA 为小脑型，而在日本，这一比例则达到了 70%，还有统计表明：小脑型 MSA 为散发小脑共济失调中最常见的一种（64.7%）。一项流行病学调查发现人群中 MSA 的患病率为 4.4/100 000。MSA 的发病年龄在 55 岁左右，平均的生存期 8-10 年。一般在发病 4-5 年后患者就会失去独立行走的能力。在疾病的早期，小脑型 MSA 的患者很难与其他成年发病的共济失调鉴别。自主神经症状（直立性低血压和尿失禁）在共济失调刚显现时可能很轻微或者完全缺失。这些症状需要经过多年才能显现出来，才能诊断为小脑型 MSA。另外一个提示为 MSA 的特点为存在帕金森样症状，包括面部运动减少和肌紧张。关于诊断 MSA 的共识最近已经得到了修正和公布。

2. 病因不明的散发成年发病的共济失调（SAOA）1 病因不明的 SAOA 是 Klockgether 等 2007 年定义的，指非遗传性且排除了多系统萎缩的成年发病的共济失调。SAOA 一般 50 岁左右起病，并且持续进展，但进展速度要比 MSA 缓慢得多。半数 SAOA 患者起病 10 年后仍能独立行走，生命预期也与健康人相似。尽管影像学和少量的病理学研究表明 SAOA 是一种单纯的小脑性疾病，但临床检查经常发现一些轻微的非共济失调症状（感觉症状和巴氏征）。SAOA 的确诊需要严格排除获得性和遗传性共济失调的病因，包括 MSA。SAOA 区别于 MSA 的最重要的特点就是它始终缺乏严重的自主神经受损症状。迄今为止，SAOA 的病因和发病机制还不清楚，并且还不能确定它到底是一种独立的疾病还是多种不同的但症状相似的疾病的集合。

二、诊断策略（图 1）

图 1 散发性共济失调诊断流程（实线箭头表示“提示”；虚线箭头表示“不确定”）

由于散发的成年发病的共济失调的病因非常广泛，因此需要一个合理的策略在最短的时间内做出正确的诊断，避免不必要的检查和实验室检测所造成的资源浪费。

（一）病史询问及临床检查

详细的病史询问及神经系统体格检查可以提供许多对正确诊断散发性共济失调有价值的信息。当询问散发性共济失调患者病史时，应该注意询问以下几种特殊的信息：饮酒史，有毒物质接触史，慢性感染史，是否存在恶性肿瘤等。另外，疾病进展的速度也可以提供重要信息。数周或数月内恶化是 PCD、HIV 相关共济失调和 sCJD 共济失调型的特点，这一点可区别于大多数其他原因引起的散发性共济失调。尽管临床表现不能作为区分散发性共济失调类型的惟一依据，但是详细的神经系统体格检查仍然可以为疾病的诊断提供重要的信息。立位时收缩压较卧位下降超过 30mmHg（1mmHg=0.133 kPa）就可以诊断为临床上很可能的 MSA。感觉型的共济失调就可以怀疑为弗里德里希共济失调，维生素 B12 缺乏或脊髓梅毒等疾病。

（二）MRI 检查及实验室检查

除了仔细的病史询问和临床检查外，所有的患者都应该行头部 MRI 检查。尽管局灶的小脑疾病如肿瘤、脓肿、缺血、出血等，根据临床表现就能够与非局灶性进展的小脑共济失调相区别，但是确切的区分还是要靠影像学方法。MRI 还可以用来检测小腩畸形，如 Chiari 畸形，一种可以引起散发性共济失调的疾病。在 T2 加权 MRI 上观察到典型线性低信号就足以确立中枢神经系统表面铁沉积症的诊断。如果 MRI 上的高信号改变高度提示为 FXTAS，那么就可以通过基因检测轻松确诊。在其他的病例中，MRI 可以帮助我们证实临床上怀疑的诊断：小脑和脑桥的萎缩合并脑桥“十字征”改变提示为 MSA，但也可以出现在 SAOA 和 SCA 中。ACD 经常伴有小脑蚓部的萎缩。MRI 弥散加权成像中基底节区、丘脑枕部和沿着皮质脑回分布的高信号即“花边征”，是 sCJD 的高度特异的征象。实验室检查和基因学检测具有双重作用。一方而，它可以确定临床上和 MRI 提示的疾病的诊断。另一方面，当临床表现和 MRI 征象难以做出诊断时，实验室检查和基因检测可以作为一种诊断的工具。当临床表现提示为常染色体隐性共济失调和线粒体疾病时，应该做分子遗传学检测。只有在认真排除了我们所讨论的所有的特定原因引起的共济失调时，才能得出 SAOA 的诊断。

三、结论和前景

分子学和基因学的发展以及影像学特点的描述等方面取得的最新进展为正确诊断各种散发性共济失调提供了便利。尽管如此，仍有很大一部分患者被暂时列为 SAOA. 因为导致疾病的原因尚不清楚。此外，许多散发性共济失调的类型是最近才被描述，这些疾病的临床特点、自然史和流行病学知识还很有限。尽管一些共济失调的病因已经明确，但是仅能对一小部分疾病进行有效治疗。因此，未来研究的最大挑战就是共济失调患者的有效治疗措施的发展。

编辑： 雨声