新医学：皮下注射胰岛素的药理是免疫耐受

                                                                作者：韩少坤

     

      皮下注射的胰岛素分子立刻会被免疫系统识别为外来异物，产生排斥反应，导致胰岛素不能正常发挥其降糖调节药效。可每次皮下注射胰岛素后，也能导致血糖下降，这个药效是因为免疫系统对外来胰岛素产生排斥反应，建立对胰岛素的免疫耐受后，释放自身的胰岛素，再由自身的胰岛素发挥降糖调节效果。皮下注射胰岛素的药理是建立对胰岛素的免疫耐受，释放自身胰岛素发挥降糖功能，而非药品说明书标注之药理。

      

一．皮下注射胰岛素立刻被免疫系统排斥

     人们（包括胰岛素发明者）一般都认为皮下注射人工胰岛素，即可直接发挥人工胰岛素的降糖调节功效！现有多种迹象表明皮下注射的胰岛素无法直接发挥其降糖药效。

     当皮下注射胰岛素后，立刻被网状内皮吞噬系统（免疫系统）识别为外来异物，产生一系列的免疫排斥反应，出现全身及局部副作用两大组：

    1、全身反应：低血糖反应、过敏反应、胰岛素性水肿、屈光不正、高胰岛素血症、肥胖、产生抗体而形成胰岛素抗药性。

    2、局部反应：①注射部位皮肤红肿、发热、发痒、皮下有硬结；②皮下脂肪萎缩或皮下脂肪纤维化增生。

        

二．皮下注射胰岛素的作用机理：建立对胰岛素的免疫耐受

     血浆胰岛素浓度是5～15μU/mL，而注射剂量是3-100U。

     胰岛素皮下注射，首先被免疫系统识别为外来异物，产生一系列的免疫反应，当人体对自身胰岛素产生排斥反应后,再次给予高剂量的胰岛素时，人体免疫系统仅出现轻微的反应或不反应,这种现象被定义为胰岛素耐受， 称之为低应答(hyporesponsiveness),它被认为是机体的一种适应性反应。

    皮下注射胰岛素，诱发患者免疫系统建立对胰岛素的免疫耐受，此时机体免疫系统对自身胰岛素不敏感，解除对自身胰岛素抵抗，胰岛素分泌系统和血液中的胰岛素则可以正常工作，调节血糖浓度。

     从注射胰岛素到建立免疫耐受一般只需要一个多小时，饭前30分钟注射胰岛素，饭后约一小时多就会胃排空食物进入肠道进行消化吸收，增加血糖浓度，此时胰岛素分泌系统和血液中的胰岛素刚好正常工作，从而达到降低血糖的治病目的，可这一切不是注射的人工胰岛素直接降低血糖的结果，而是自身胰岛素的功效。

    当静脉注射胰岛素时，外来胰岛素分子逃过了网状内皮吞噬系统的监视，直接进入血液系统，发挥胰岛素的降糖调节功能（胰岛素药品说明书标注的效果）。

     同等剂量的胰岛素，皮下注射与静脉注射的药效相差甚远，所以谁也不敢轻易静脉注射胰岛素，除非想谋杀他人！

     

三．佐证：胰岛素皮下注射诱导小鼠对胰岛素的免疫耐受

 试验：自身抗原胰岛素皮下注射诱导Ⅰ型糖尿病模型(IDDM)小鼠的免疫耐受作用。

     （引自文献HERALD OF MEDICINE 2006 Vol.25 No.6 P.495-498）

 目的： 探讨自身抗原诱导免疫耐受防治1型糖尿病(IDDM)的方法及机制。

 方法： 将32只8周龄BALB/c小鼠随机分为4组：空白对照组、模型对照组、皮下注射给药组和灌胃给药组,各8只。各组小鼠每日腹腔注射链脲佐菌素(STZ)40 mg·kg-1,连续5 d,建立IDDM模型。

     皮下注射给药组于造模前1 d每只皮下注射胰岛素100μg,以后每周给药1次,连续4周。灌胃给药组于造模前1 d每只灌胃给予胰岛素150μg,以后每周给药2次,连续4周。每周测定血糖值。6周后处死小鼠,取胰腺组织HE染色观察胰岛组织变化,四唑盐比色法(MTT法)测定小鼠脾淋巴细胞增殖反应。

    另取脾细胞采用荧光激活细胞分类技术(FACS)分析CD+4CD+25T细胞亚群比例。结果与模型对照组比较,皮下注射给药组血糖值明显降低(P＜0.05), 而灌胃给药组则差异无显著性。胰腺HE染色发现模型对照组胰腺有明显的炎性细胞浸润,而皮下注射给药组胰岛基本无浸润.与空白对照组和模型对照组比较,皮下注射给药组脾淋巴细胞增殖能力降低(P＜0.05)。FACS显示皮下注射给药组CD+4CD+25 T细胞亚群比例明显高于空白对照组和模型对照组。

结论：皮下注射自身抗原胰岛素可以诱导免疫耐受防治糖尿病,与促进体内CD+4CD+25T细胞亚群产生相关。

分析：在上述试验中，将胰岛素皮下注射给正常的小鼠，即皮下注射给药组于前一天注射胰岛素100μg，如果胰岛素能按照常规的作用机理发挥药效，将会导致小鼠超低血糖休克而亡，不可能再进行下一步试验，因此完全可以论定：胰岛素皮下注射的作用机理不可能直接发挥人工胰岛素的降糖调节效果。

        

四．治疗糖尿病的最高目标：建立永久的胰岛素免疫耐受

    皮下注射胰岛素，诱导对胰岛素建立免疫耐受，可以防治糖尿病。随着胰岛素的多次使用，耐受量会不断攀高，所以增加注射胰岛素的量才会起到治疗效果。 

    胰岛素的免疫原性很弱，随着注射的胰岛素分子被消解，免疫耐受的维持亦将终止！ 这为我们治疗糖尿病指出了一个突破口，即如何建立永久的胰岛素免疫耐受！！

      

五．警示：应该从小开始食用淀粉糖类食物，诱导胰岛素产生，在婴幼儿时期建立对胰岛素的免疫耐受，将终身受用。

    在婴幼儿时期，应该充分给以淀粉糖类（主食）的食物，诱导胰岛β细胞形成并产生胰岛素，让胰岛β细胞和胰岛素与免疫系统很好地建立免疫耐受。据报道牛奶喂养的婴儿以后发生Ⅰ型糖尿病的风险性高就是这个道理。

      

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