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Medscape:套细胞淋巴瘤最新治疗进展

欧洲肿瘤医学会(ESMO)最近更新了套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗指南,该指南将取代 2013 ESMO 恶性淋巴瘤会议上关于 MCL 达成的共识。这是 ESMO 制订的第一个 MCL 国际指南,参与制定的专家大部分来自欧洲。

该指南有何新变化?对临床实践有何影响?为此,Medscape 采访了 Martin H. Dreyling 教授。Martin H. Dreyling 教授是该指南的主要制订者,ESMO 会员,同时也是欧洲 MCL 工作组和 EHA 执行主席。

Medscape:MCL 治疗新指南与去年的指南有哪些地方的不同?

Dreyling 教授:新指南不仅仅是对旧指南的一个更新,它几乎是一个全新的指南。据我所知,这是 MCL 第一个国际指南,很高兴我们完成了这一目标。

Medscape:NCCN 最近也更新了 MCL 的治疗指南,该指南与 NCCN 指南会有很大的不同吗?

Dreyling 教授:肯定是有不同的。简单来说,NCCN 指南仅仅是对各个治疗方案进行罗列,虽然列举的方案众多,这样做有好处,也有坏处,例如一名患者的治疗方案如果不在推荐之列,医疗保险可能就会不给他(她)报销。

ESMO 指南比 NCCN 指南更加严格,因为我们的指南是用于指导临床实践的,推荐的大部分治疗方案都经过临床实践证明过。另一方面,该指南的制订,在考虑患者的同时,也兼顾了监管部门和卫生系统,我们希望在治疗方法的评估方面也更加严格。

Medscape:MCL 的治疗目前仍有一些未解决的问题,请问新指南涉及这些问题吗?

Dreyling 教授:15 年前,当我们开始做 MCL 第一个临床随机对照试验时,有的专家认为该试验根本进行不下去,因为 MCL 还没有标准的治疗方案。幸运的是,随着研究的进展,虽然目前还有很多问题没有答案,但有些问题已得到解决。

最近被解决的问题就是 MCL 如何诊断,这也是临床医生所面临的问题。我们知道,如果仅靠形态学来对 MCL 进行诊断,目前仅有三分之一的患者得到正确诊断。现在不同了,我们可以根据它是否有 cyclin D1 的表达或 t(11;14) (q13;q32) 易位就可以对所有的 MCL 进行诊断。

对 MCL 的异质性目前也有了较深的理解:例如这名患者如果是惰性 MCL,那么初始治疗有效率就很高,但很快会复发,如果患者淋巴母细胞有变异,预后就很差,这部分患者都有一些分子生物学的改变。

MCL 患者如果仅有 t(11;14) 的易位,没有其他基因的改变,治疗效果较好。如果有 p53 突变和 p16 缺失往往进展较快,化疗效果较差。

Medscape:对 MCL 的危险分层,您有何建议?

Dreyling 教授:对于一名 MCL 患者,在开始治疗时,首先建议进行 MCL 国际预后评分,其次,还要对 ki-67 增值指数进行评价,其他一些关键预后指标也可以进行危险分层。

Medscape:对于一些惰性的 MCL,有时候很难诊断,对于这类患者新指南有何建议?

Dreyling 教授:惰性 MCL 的临床特点也是该指南更新最重要的一点。这类患者很难诊断,目前为止,还没有金标准。如果你认为该患者是惰性 MCL,最好是办法就是观察等待(watch and wait)一段时间,如果有进展,可以进行病理活检。

Medscape:对于惰性的 MCL 是否有类似 CLL 的指标可以帮助诊断,例如 LDH 的升高,淋巴细胞的升高等?

Dreyling 教授:惰性淋巴瘤许多临床表现类似于 CLL。30 年前,这类患者被称为不典型 CLL。当时,研究人员认为惰性淋巴瘤患者预后较 CLL 要差,但事实上是较好。另一方面,白细胞计数在 MIPI 是一个预后不好的指标。

Medscape:对于 MCL 的治疗,该指南最主要的建议是什么?

Dreyling 教授:对于 <65 岁的患者,目前标准的治疗方案是含大剂量阿糖胞苷的强化治疗。在美国,比较常用的是 R-HyperCAVD,但在欧洲,我们推荐 R-CHOP 和 R-DHAP 交替使用,还有一种治疗方案就是造血干细胞移植。

Medscape:老年 MCL 患者如何治疗?

Dreyling 教授:MCL 患者大多数是老年人,对于这类患者,我们推荐 R-CHOP、BR(苯达莫司汀 - 美罗华)这两个方案,另外一个治疗方案是 R-CHOP 治疗后用美罗华维持。对于复发的患者,推荐 BR 或 R-DHAP,也可以用一些靶向药物进行挽救治疗,因为这类患者之前大部分都用过 R-CHOP 方案化疗。

对于年纪较轻的患者,如果没有接受过自体造血干细胞移植,也可以考虑移植,异基因造血干细胞移植也可以考虑。然而,大部分患者就诊时 >65 岁,移植几乎不可能了。

Medscape:MCL 的靶向治疗效果怎么样?

Dreyling 教授:该指南最重要的部分也许就是分子靶向药物了。这也是最有趣的领域,因为到目前为止还没有关于这方面治疗的直接比较。我们集中比较了已经上市的药物,例如硼替佐米、 ibrutinib、来那度胺、西罗莫司。在欧洲,西罗莫司是目前唯一被批准用于复发或难治 MCL 的药物。

目前大家的观点是免疫治疗联合靶向药物治疗,但必须强调这些治疗方法仍在做 1 期或 2 期的临床试验,还没有开始大规模的 3 期临床试验,疗效还未得到证实。

对于这些分子靶向药物的疗效,说实话,现在没人可以告诉你。具体而言,硼替佐米、来那度胺和西罗莫司的有效率在 30%-50%,所以最好是组合使用。ibrutinib 有效率较高,但仍需长期随访。

Medscape:新指南中有没有提到中枢预防?

Dreyling 教授:诱导治疗如果使用的是含大剂量阿糖胞苷的方案,中枢浸润比较少见。目前一线治疗方案中,不建议常规进行中枢预防。部分患者,例如 LDH 升高、ECOG 评分 >2、MIPI 评分较高,可进行中枢预防。

Medscape:新指南中有哪些地方还存在争议?

Dreyling 教授:确实有些地方还存在争议。例如 MCL 虽不建议常规行 PET/CT 检查,但 PET/CT 对评估疗效还是有一定作用的。还有一点就是,对于局限期的 MCL,单纯放疗是不够的,必须放化疗联合,这一点在指南中也有体现。

其他一些地方只是对以往指南的部分修订。例如,对于复发的患者,我们基本上都建议用苯达莫司汀或大剂量的阿糖胞苷。但对一些早期复发或难治的患者,应优先考虑新的靶向治疗药物。

Medscape:您认为,ESMO 指南是否应该像 NCCN 指南那样进行定期更新?

Dreyling 教授:更新指南是非常有必要的,不仅是 MCL,其他血液系统疾病也应该定期更新指南。我们希望明年 6 月在意大利举行的国际恶性淋巴瘤大会上也能达成一项共识,但我认为,每 3 年应重写一下指南。

Medscape:您认为未来 3 年会有一些什么样的变化可以直接影响指南的修订?

Dreyling 教授:欧洲正在进行的 3 期临床试验会产生重要影响。例如:正在进行的 BR 方案加或不加 ibrutinib 作为一线方案治疗老年 MCL 的临床试验,还有一个是 MCL R2 试验,该试验比较了美罗华维持治疗方案与美罗华维持 + 来那度胺方案患者的无疾病生存期。入组患者之前都用过 R-CHOP、R-HAD 或单用 R-CHOP 方案诱导治疗。

明年我们还将进行一项临床试验——MCL Younger 2 trial,该试验入组患者都小于 65 岁,初始治疗方案为 R-DHAP 和 R-CHOP,加或不加 ibrutinib 作为诱导治疗。根据目前的研究,我坚信在不久的将来,分子治疗将作为 MCL 的一线治疗方案。

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编辑: 王学礼        

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