美国纪念斯隆 - 凯特林癌症中心胸腔肿瘤科主任 Mark Kris 博士就在芝加哥举行的 2014 年度美国临床肿瘤学会年会（ASCO）肺癌部分进行了一项名为《医景肿瘤视野》的访谈，访谈对象为塞维利亚大学医院生物医学研究所肿瘤服务部负责人 Luis Paz-Ares 博士。下面为访谈内容：
EGFR-TKI
Kris 博士：ASCO 会议中我们听到了很多有趣的信息，其中一些确实令人激动。在这里我想知道哪些信息吸引了你的注意力。
Paz-Ares 博士：确实有相当多的新数据。对我来说，最令我印象深刻的是表皮生长因子受体（EGFR）T790M 突变抑制剂临床试验。这种耐药激酶抑制剂显示了令人欣喜的效果，患者治疗响应率为 60% - 70%，疾病控制率为 80%-90%，且响应时间似乎相当持久。
它的这些令人惊喜的结果都是因为该抑制剂并不是“触动式”的；其副作用很小，患者极少出现皮疹或腹泻。总的来说，这对于经典 TKIs 耐药的 EGRF 突变患者来说是非常好的消息。
Kris 博士：我同意你的说法。这是一项非常了不起的研究，也是我们都想要做到的。研究人员发现一个临床问题——EGFR-TKI 治疗患者中 60% 会出现 T790M 耐药。之后他们回到实验室，发现了一种特异性靶向突变体癌症（而非野生型）的药物，效果非常好，响应超过 50%，且不抑制野生型癌症。
这是一项伟大的研究，药物非常有效，几乎没有疑问。副作用都是预期的且可控，不会妨碍药物的应用。我们希望它们马上出现在药店。
Paz-Ares 博士：这些临床获益将与之前的 EGFR TKIs 叠加。我希望这些药物为患者带来明确的生存影响，也许会从 2.5 年延长至 3.5 年。当之后更多的数据发布时，我们可能会看到更好的效果，这是非常好的消息。
Kris 博士：这些药物对单突变体也是非常有效的，所以你可以很容易地发现，相关试验已经在进行中。难以想象埃罗替尼或吉非替尼治疗没有副作用，并且可以预防或延迟 T790M 突变的情形。这对于患者来说是一个难得的机会。
Onartuzumab：治疗失败还是病人选择失败?
Kris 博士：前面说的是个好消息，但也有一些并不理想的结果，如 onartuzumab（MetMab）的临床研究。你可以对它进行一下评论吗?
Paz-Ares 博士：是的，这是不幸，这项试验显然是失败的，与单药治疗相比，增加这一 MET 单克隆抗体并未使接受过化疗的患者临床获益。在这里我会回过头来看看我们之前的数据，我们的患者为确定靶点（MET）的肿瘤患者。然而，MET 并非对所有细胞行为都十分重要。
我们只知道 MET 受体的存在，因为我们做了免疫细胞化学测试，并没有很多数据显示其自身在细胞株中表达的生物学意义。因此，这可能不是治疗的失败，而是选择病人的失败。我们可能没有选择正确的生物标志物。
这次 ASCO 会议中有一些较好的数据，有一项关于 MET 过表达的非小细胞肺癌患者的小规模临床试验。这些患者曾接受特定抑制剂，小分子药物（克唑替尼）治疗，响应率较好。
正确的靶点、药物、患者
Kris 博士：您在这里给我们上了一课。我的同事 Neal Rosen 不断的向我指出，你必须选择正确的靶点，之后是选择正确的药物。现在我还要加上一点，就是必须选择合适的病人。
Paz-Ares 博士：确实是这样的。
Kris 博士：可能在 onartuzumab 试验中有一些步骤被忽略了。正如您所指出的那样，当研究靶点不同（如扩增 MET），所选药物可能会更有力的抑制扩增患者 MET 激酶，研究结果也会不同。并不是所有的以 MET 为靶点的研究都会带来较差效果。只能说以 MET 蛋白为靶点不是 onartuzumab 的最优策略。
这里也是给我们一个提示，通常面对失败的临床试验我们还会寻求一线希望。事实真相是，最初的随机 II 期临床试验失败。回想起来，研究中一个亚组似乎存在临床获益。但他们并没有回过头去进行一项正式的试验对该假设进行检测。这是另一个教训：若在 II 期临床试验中某个亚组出现矛盾的结果，最好对其检验后再进入 III 期临床试验。
Paz-Ares 博士： II 期临床试验中 MetMab 阳性患者的结果是一个很好的假设，但未经数据证实。这一试验在某种程度上已成为这次访谈的结论性推断。当然，现在说出这项试验的错误是很容易的，因为我们在做回顾分析。
Kris 博士：对于胸部肿瘤患者，我们做了一次又一次的相关研究。我们有很多的 EGFR-TKI 抑制剂治疗经验，患者均未见肿瘤路径依赖。我们都知道研究的结果，但我们需要从这一研究中学习经验。人们需要明白，虽然 MET 蛋白表达患者 onartuzumab 治疗带来了负面数据，但对于克唑替尼我们有着非常令人激动的数据，克唑替尼是一种现今正在应用的药物。
鳞状细胞癌新药?
Kris 博士：目前似乎有一种鳞状上皮癌药物正等待批复批准。你能谈谈这一点吗?
Paz-Ares 博士：是的，这一药物就是 necitumumab，人源抗 EGFR 单克隆抗体。其本身与西妥昔单抗非常相似，这些在很长一段时间内我们就已经知道了。在这一试验中，晚期鳞状细胞癌患者被随机分配接受经典化疗（顺铂加吉西他滨）或联合单克隆抗体治疗。
研究结果显示，经典化疗联合 necitumumab 治疗组患者总生存率提高。当然，临床获益并不大。但我要说，这是晚期疾病（如鳞状细胞癌）过去 2 年来为数不多的研究进展中的一个。
Kris 博士：这一结果主要是帮助研究人员重拾对该领域研究兴趣，这将有利于我们的患者。肺癌患者中鳞状细胞癌占四分之一，所以这不是一个小的群体。是非常重要的，值得我们关注。
克唑替尼：欧洲的
Kris 博士：在偏离靶向疗法之前，有一些关于克唑替尼与化疗进行比较的数据。美国 FDA 批准克唑替尼用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性患者任何的阶段的治疗，但在世界其它地区不是这样的。那么 PROFILE 试验将怎样影响克唑替尼在欧洲的应用呢?
Paz-Ares 博士：PROFILE 1014 试验对之前未接受过治疗的 ALK- 重排患者以顺铂为基础的化疗及克唑替尼治疗效果进行对比。在欧洲，研究存在一个问题，即不允许患者接受克唑替尼治疗，即使我们知道这可能是最好的治疗方法。
现在我们已经确认克唑替尼似乎就是这些患者最好的选择，比化疗更有效，毒性也小。这对我们的患者将是非常重要的，因为一旦该药注册成功，付款方可能会马上允许我们使用该治疗选择。
Kris 博士：这是另一个非常有用的试验。我的理解是，在亚洲也同样，该药给患者带来的巨大获益，可能会有助于该药的后期发展。
Paz-Ares 博士：这是一个很好的例子，我们期望某些临床结果具有科学依据，这一结果对我们的临床实践是非常重要且实用的，因为监管机构真的需要这些结果来判定是否应该批复这些药物。
肺癌的免疫治疗
Kris 博士：我们还需要关注一下以 T 细胞为靶向的大量试验，这些实验对以 PD-1、PD-L1 及 CTLA-4 为靶点的抗体进行研究。本次会议中共展示了 4 个不同的抗 PD-1 及 PD-L1 分子和 2 个不同的抗 CTLA-4 分子。这些分子对肺癌均有较好活性，具有相似的基因谱，且开发速度较快。
Paz-Ares 博士：是的，这些药物的研究结果均很相似。我希望在几个月内，一些随机试验会产生最终结果。当然，这些药物都作用于疾病的早期阶段。在几个试验中用于一线治疗，特别是对 PD-L1 表达的肿瘤患者。我想，在接下来的几个月里，将会开始一些新的试验研究其辅助及新辅助疗法。
Kris 博士：是的，当然。我们单位和美国其他机构的试验都在计划阶段，所以不久我们就会看到这些研究。
EGFR
Kris 博士：谈到辅助疗法，本次会议上的 RADIANT 研究和 SELECT 研究均为首次亮相， RADIANT 研究中患者手术治疗后接受 EGFR-TKI 抑制剂（埃罗替尼）治疗。你对这些数据有什么看法呢?
Paz-Ares 博士：回到你刚刚说的关于正确的病人、正确的药物和正确的肿瘤适应症的话题上，如果有一个肿瘤患者未发生 EGFR 突变，我认为不应该选择为受试患者。这是第一个信息。EGFR-TKIs 不可用于那些患者的辅助治疗。EGFR 激活突变患者则不同。目前的数据还不足以推荐这些患者接受这一治疗。
但我认为这些数据足够与病人进行讨论。也许这只是我的观点，如果我们能够推出一项具有足够治疗时间的大型临床试验，我们将会展示更多的临床获益，如同其他疾病治疗所展示的一样，由单一的基因改变送控制。当然，到目前为止我们没有这些数据。我也不会进行这样的推断，, 这些治疗方法对那些病人没有产生效果。可以说我们还没有做出正确的临床试验。
Kris 博士：我同意你的说法，我很长一段时间一直有这种想法。纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心进行的吉非替尼和埃罗替尼辅助治疗试验（目前参与到 SELECT 试验，并且是 RADIANT 试验的 EGFR 突变群组部分）显示了改善患者无进展生存和总生存期的惊人结果。此外，辅助治疗大多数都具有较好的安全性和合理的耐受性，特别是调整了埃罗替尼剂量之后。
我对几年前全体会议上提出的伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的数据还有很深刻的印象，在那项研究中延长治疗时间是有意义的。它不仅改善患者无进展生存，最终还提高了患者总生存期。
Paz-Ares 博士：这正是我的观点。对那些病人的治疗方法我们还没有非常明确的展示出来。这些疗法可能是有用的，如果试验方法正确，可能会显示出效果。到目前为止只有一些数据，正如你所在的机构所展示的，支持这些假设，我认为值得进一步研究。
Kris 博士：不幸的是，可以解答这一问题的临床试验即将在美国开始，但预计 10 年后会得到结果。临床医生将不得不在没有数据依据的十年中做决定，并且这些数据是相当重要的。
改变临床实践的几个观点
Kris 博士：参加这次会议后当你回去治疗病人时，你将对临床实践做怎样的改变么？
Paz-Ares 博士：目前有大量的 EGFR T790M 抑制剂临床试验，如果我的患者伴有有 EGFR 突变并出现耐药，我将试着做一个新的组织活检，因为这将是决定未来治疗的关键。从这些研究中获得的第二个信息是，我可以随时对患者提供 T790M 抑制剂治疗，我也会这样做。这可能是我在 ASCO 会议肺癌部分获得的最重要的信息。
Kris 博士：太好了，我同意你的观点。我们进行了大量的以研究为目的的活检。人们经常会问这将会对患者带来何种影响。你的意思是这些新一代的药物——三个已在这里进行了展示，但有更多正在开发——很快将会出现，我们应该做好准备。当患者出现疾病进展，需要做组织活检并发现 T790 突变。
今天谢谢你加入我们，同时谢谢你参加《医景肿瘤视野》访谈。我是 Mark Kris，报道于 2014 年度 ASCO 会议现场。
编辑： 艳薇
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