作者：解螺旋.麦子
转载请注明来源：解螺旋，医生科研助手
来自体外实验和小鼠模型研究的新数据表明，如果把PARP抑制剂结合C-Met抑制剂同时使用，可以改善高表达c-Met肿瘤患者对PARP抑制剂的抗性。
阿斯利康的Lynparza是2014年FDA批准的首例PARP抑制剂，能够影响癌细胞的自我复制方式，抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，用来治疗BRCA1和BRCA2种系突变的晚期卵巢癌患者。除了乳腺癌外，这种药物还可以治疗卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。
DNA损伤和修复过程是正常细胞生存的关键。鉴于PARP1酶在修复单链DNA损伤时的关键作用，制药公司认为开发抑制这个修复通路的治疗方法可以通过阻碍其修复DNA损伤的能力从而杀死癌细胞。然而，不可避免的是它也遇到了耐药性这个令医生、患者以及各大药企头疼的问题。
不过耐药性往往也能挑起研究者们的兴趣，这不，本周Nature Medicine期刊上Mien-Chie Hung发表的文章，就抓到了使某些患者对PARP抑制剂不敏感的幕后黑手——c-Met：在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系和小鼠肺癌肿瘤模型中的各项实验表明，c-Met可以使PARP1磷酸化，从而增强PARP1酶活性。
Hung的团队研究发现，当在对TNBC细胞系进行三种不同的PARP抑制剂（Lynparza/olaparib, veliparib和rucaparib）治疗的同时，敲除c-Met，就可以使肿瘤细胞对治疗更敏感，抑制细胞生长从而使其更容易被杀死。此外，当对这些细胞使用c-Met抑制剂（Xalkori/crizotinib或 foretinib）治疗，也可以增加细胞对PARP的敏感度。
但是机智的癌细胞不会这么任人宰割，它们还是会利用别的途径来修复DNA损伤，比如寻求BRCA1和BRCA2的帮助。尽管这项研究表明，PARP抑制剂对BRCA1/2发生变异一些癌症患体特别有效，似乎没有了助攻，癌细胞也不能存活啊。然而事实远远不是这么简单······
Hung和他的研究团队指出，BRCA突变并不能使TNBC所有患者永远受益于Lynparza而高枕无忧，只对部分患者有效，这中间又出现了什么幺蛾子？
为了揭示这种差异为何会发生，Hung的团队对两株BRCA1突变的乳腺癌细胞下手了，这两株细胞，一株对PARP抑制剂敏感，另一株则具有耐药性。Western blot发现具有耐药性的细胞株竟然狡猾地高表达了c-Met蛋白，当研究人员敲低了该细胞株中的c-Met后，细胞则对PARP抑制剂更敏感了。为了从另一个层面解释这种错综复杂的关系，他们又找了两株BRCA+野生型的乳腺癌细胞，分别高低表达c-Met，敲低BRCA后，只有低表达c-Met的细胞系对PARP抑制剂敏感。
他们认为这些结果表示高表达的c-Met，不管BRCA1和BRCA2的存在与否，都会使细胞对PARP抑制剂产生抗性，这就可以解释为什么一些BRCA突变的TNBC患者使用PARP治疗的时候没有疗效。研究人员使用肺癌小鼠模型观察到了类似的结果。这些实验结果显示c-Met是PRAP抑制剂应答的关键调节因子，基于此，团队建议进一步评估TNBC以外c-Met 过表达的肿瘤患者的联合治疗方案。
信息来源：https://www.genomeweb.com/cancer/tumor-cell-mouse-studies-suggest-c-met-expression-predictor-parp-inhibitor-resistance
联系客服
