免疫肿瘤药的三大梯队

制药领域有一种所谓的“Pick the Winner”研发策略，这一策略在Opdivo和Keytruda两个药上表现得淋漓尽致。(图片来自Blogspot.com)

近日，刊发《做全球最好的抗癌新药》文章，大篇幅报道国内创新型制药企业百济神州公司（下称百济）及其创始人王晓东博士。这在政府媒体以宣传本土新药创制为主题还不多见。该报道披露了百济在研新药的临床试验进展：已有3个靶向型小分子新药在澳大利亚完成I期临床试验，所看到的疗效和副作用优于其它同类药物；1个免疫抗肿瘤新药已完成临床前研究，不久将在澳大利亚开展临床试验。

上述3个靶向型小分子新药，笔者按下不表，重点谈谈那个免疫抗肿瘤新药。这个实验型药物为靶向免疫检查点PD-1的单克隆抗体药，靶点堪称当今世界上最热门的药物靶点，竞争非常激烈。

肿瘤免疫治疗是当今全球药物研发领域最大的热门，主要分为三大领域，其中之一就是免疫检查点抑制/封锁。免疫检验点抗体是通过抑制病人T细胞上的关键免疫检查点蛋白来激活自身免疫系统中的T细胞，从而消灭肿瘤细胞。所以，免疫检验点抗体就相当于将T细胞的“闸门”给打开了。免疫检验点抗体是当前国际单克隆抗体药物研发的大热门。靶向免疫检验点抗体的靶点目前已有报道的至少有7个，即：

1. CTLA4（cytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）

2. PD-1(programmed cell death protein 1，程序性细胞死亡蛋白1)

3. PD-L1(PD-1 ligand, 程序性死亡配体-1)

4. LAG3（lymphocyte activation gene 3，淋巴细胞激活基因3）

5. B7-H3

6. B7-H4

7. TIM3，(T-cell membrane protein3，T细胞膜蛋白3)

一年一度的美国临床肿瘤学会会议 (ASCO)本周二刚在芝加哥落幕。据统计，PD-1/PD-L1是本次会议数千篇会议摘要中最火的关键词，风头已然盖过了此前最火的HER2。

在上述提及的７个靶向免疫检验点的抗体靶点中，靶向CTLA4的单克隆抗体已由百时美施贵宝（下称施贵宝）公司开发成功(即Ipilimumab，商品名为 Yervoy），2011年被FDA批准上市用于治疗黑色素瘤。而靶向PD-1的单克隆抗体药由于和Yervoy相比，副作用更小、临床效果更优，近几年迅速成为全球新药研发热点。

肿瘤免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗和靶向治疗后又一革命性治疗方式。目前免疫治疗，尤其是靶向PD-1的单克隆抗体药的最新前沿有下述几大特点。

1）两家公司：目前，在免疫治疗领域最领先的两家公司是施贵宝和默沙东，位于第二梯队的也有两家公司，他们是罗氏和阿斯利康，都是国际上实力雄厚的大公司。如果论PD-1单抗药的研发进展，我国的百济可以算作第三梯队，而在此领域，百济无疑是国内公司的领先者；

2）两个药（仅指靶向PD-1单抗药）：施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda都已获批上市；

3）两个国家：这两个药只在两个国家获批——日本和美国；

4）两个适应症：Opdivo获批两个适应症：黑色素瘤和肺癌；Keytruda只在美国获批且只有一个适应症：黑色素瘤。另外需要强调的是，全球获批上市的靶向免疫检验点的单抗药总共只有上述3个，其中施贵宝一家就占了两个（即：Yervoy + Opdivo）。

制药领域有一种所谓的“Pick the Winner”研发策略，这一策略在上述Opdivo和Keytruda两个药上表现得淋漓尽致：施贵宝的Opdivo目前有近90个临床试验正在进行，用于实验超过20种癌症，默沙东的Keytruda更是有上百个研究。显而易见，两家公司针对同一个靶点的抗体药都蛮“拼”的，相信这两种药会有更多的适应症获批。

另外，上述施贵宝和默沙东正在进行的近两百个临床试验中，有相当比例是组合疗法（即Yervoy/Opdivo/Keytruda联用，或与其它药物尤其是靶向化学药联用）。本周一从施贵宝传来好消息：Yervoy + Opdivo组合用于一线治疗晚期黑色素瘤的补充生物制剂许可申请(sBLA)已获FDA接受并开始审查。由于临床试验结果该组合疗法远优于Yervoy单用，该组合疗法还获得了FDA优先审查资格。这是免疫肿瘤领域首个组合疗法的sBLA申请，具有里程碑意义，预计在今年9月30日会获批上市（批准应该是没有悬念的）。

综上所述，百济尚未进行临床试验的免疫抗肿瘤新药研发进度后于施贵宝和默沙东，和第二梯队的罗氏和阿斯利康也有差距，因此，百济在研新药在国际市场上的前景充满未知。要想在免疫肿瘤这个未来的大市场分一块蛋糕并不容易，目前要做的，是加速推进临床试验进程，而国际多中心II-III期试验，是很烧钱的。尽管百济已在国内外资本市场上获得2亿美元投资，但如果要想大规模开展临床研究，2亿美元并不够花，所以，百济目前准备在美国纳斯达克上市，IPO后融资相信会令百济底气更足，走得更远。

原文刊载于科学网，作者有补充和改动

作者介绍：王守业，山东人，2001年获中国科技大学化学博士学位，后在瑞典、美国从事蛋白质相关研究，现就职于美国波士顿地区一家生物制药公司，从事单克隆抗体药的研发工作，专长于蛋白类生物药的表征、分析方法开发和验证，并对药品的注册和监管有浓厚兴趣。

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