但在实际的申报过程中，有一些药物由于损耗过高不得不采取“过量投料”的工艺，并有一些申请人提交的“过量投料”的工艺获得了认可和批准。下面就从技术角度分析“过量投料”现象的客观合理性及其验证资料的要求。
从药物的质量把控的角度，我们将可能导致制备工艺中的药物损失的因素分为物理性损耗和化学性损耗两大类。下面对其评价方式分别加以阐述。
1 化学性损耗：
在制备过程中，如遇到高温、高压、光照等环境，可能会引起药物或辅料的降解，造成主药有效含量下降，引起主药成分的损耗 。
有些治疗必须用的药物由于本身的稳定性极差，目前的生产工艺水平不能完全抑制其降解或者此类药物即使降解也不会造成安全性风险，故仍然允许过量，如维生素A的制剂可允许过量20％。
除此之外，一般情况下，化学性损耗一般仅针对制备过程中某项环境因素敏感的原辅料，是选择性的，处方中的各个成分不会出现同时下降等变化，因此化学性损耗会带来处方的不均衡或改变，使得制备过程终点的成品与处方设计的处方不一致。同时，处方中由于发生了化学性损耗，发生化学变化的原料还会向处方中带入降解产物，如水解产物等，因此，化学性损耗所带来的处方变化是危险的，在带给处方不可预测的安全性风险的同时，还会降低制剂成品的有效性。在审评中应予以重点关注。
部分申请人为了应对制备过程中可能发生的化学性损耗，采取了在投料时适当增加原料药的投料量的方法，此举带来的风险包括并不限于：
（1）简单的增加投料量，伴随着主药投料量的增加，在原有制备流程中的降解的药物量也增加了，导致成品中杂质绝对数量的增加，由此带来了不可预测的药物不良反应的风险。
（2）单纯的增加主药的投料量，而处方中其他辅料（包括易降解辅料和改制备条件下相对稳定的辅料）并没有等比例的增加，造成处方中主药与辅料比例的变化，使得申报的注册处方与实际的生产处方不一致，这既是GMP生产和管理的大忌，也会造成药物中间体粒料的粉体工学性质，如流动性、堆密度等的变化，使得压片力、片剂硬度等均发生了变化，整个生产过程处在制剂设计的范围之外，违背了QbD的原则，也是药品监管所不允许的。
2 物理性损耗：
在药物制剂工艺中，固体制剂存在制粒、混合、整粒，压片、分包装等多个环节，在每一步工艺中，都存在着原辅料损耗的可能，如湿法制粒过程的转移工序，很难做到100%彻底转移，难免会在容器底部有所残留。如采用流化床工艺制粒，在高温高速的制备过程中，除了进风口的较高温度可能会导致主药的热不稳定性增加之外，容器壁的静电吸附、边角处的沉积、尘袋滤网等都会导致一部分药物颗粒的损失。在高速压片机的运转过程中，料斗、转盘以及除尘装置等各部分也都有吸附药粉的可能性。在分包装、装瓶等环节也有一定比例的损耗。以上这些因素累加起来，如果工艺的验证和管控不够严格，所带来的药物损耗还是很可观的。因此，有必要通过严格的验证来考察工艺设备和制备流程导致的药物损耗。
在液体制剂的工艺中，还存在着管道及镀层的金属对药物的可能的催化降解，高温高压灭菌等多种形式的损耗。
综上，在制剂的工艺放大中尤其要加强对工艺损耗的数据积累的有效验证。一般来讲，在小试工艺中由于涉及的设备少，损耗可能相对较少。随着中试和大生产规模的商业化投产，涉及到的专业设备也越来越多。比如搅拌工序中，实验室规模可能采用人工搅拌或小规模设备，但大生产所用的搅拌设备的桨叶性状和立体空间的分布情况都可能会对药物混料的吸附、残留造成影响。即使采用同一容器，在使用的不同的搅拌桨叶和空间分布时，容器内可能的死体积空间也不一样。因此有必要在生产工艺放大中，按cGMP要求对物料损耗做明确的数量分析和记录，以利于核查和追溯。此外，由于制备流程的残留，会给药品的连续生产带来不小的隐患，因此需关注清洁验证。外用半固体软膏剂的制备中，常需要适当加温以促进脂质原料的溶解，在半成品的不同容器间的转移，和分装工序中也都存在一定的死体积。因此对清洁验证要求比较高。
从药品审评的角度看，大多数物理性损耗更多的是原辅料等比例的物料损耗，因此不会带来处方中原辅料比例的变化，也就是说仍然维持了申报处方的原辅料比例，仅仅是产出量，也就是产率发生了降低。因此从药品审评关注的安全性风险和有效性控制来说，带来的风险是有限的、可控的。
