乳腺癌术前化疗后选择性避免手术

石志强，邱鹏飞，丛斌斌，王永胜

山东大学齐鲁医学院、山东大学附属山东省肿瘤医院

　　新辅助化疗已广泛应用于乳腺癌的治疗，理想情况下可以实现病理完全缓解。随着分子分型指导的新辅助化疗和靶向治疗疗效的不断改善，病理完全缓解率显著提高，尤以三阴性乳腺癌和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性型乳腺癌为著，其病理完全缓解率可达60%。新辅助化疗显著促进了乳腺癌局部区域的降阶梯治疗，但新辅助化疗获得病理完全缓解患者均行乳房手术的必要性受到了质疑，尤其是在保乳手术患者接受辅助全乳放疗时。潜在避免乳房手术的主要障碍是常规及功能性的乳房成像技术不能准确预测残留病变，影像学方法引导的微创活检技术有望克服这一障碍。本文将就乳腺癌新辅助化疗后选择性避免乳房手术的研究进展进行综述。

原文参见：中国癌症杂志. 2018;28(8):609-613.

通信作者：王永胜，[e-mail]

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　　新辅助化疗是指对非远处转移肿瘤在术前进行的全身细胞毒性药物治疗，又称术前化疗或诱导化疗，已得到广泛认可和应用，新辅助化疗不仅可使不可手术切除的乳腺癌变为可手术，而且可使有保乳意愿的患者实现保乳，同时也起到了体内药敏研究的作用【1】。

　　随着分子分型指导的新辅助化疗和靶向治疗的不断改善，病理完全缓解率不断提高，尤以三阴性乳腺癌和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性型乳腺癌为著，病理完全缓解率可达到60%【2】。新辅助化疗后病理完全缓解不仅可作为乳腺癌患者远期生存的替代指标【3】，而且影响着乳腺癌局部区域的降阶梯治疗【4-5】。目前新辅助化疗后达到病理完全缓解的患者仍要接受乳房手术，并未考虑明显的病理缓解程度，鉴于一些亚组新辅助化疗后病理完全缓解比率高，尤其是保乳手术患者接受辅助全乳放疗时，应当质疑手术在这部分乳腺癌全程管理中是否为冗余的环节。本文将就乳腺癌新辅助化疗后选择性避免乳房手术的研究进展进行综述。

　　1　基于新辅助化疗疗效局部区域处理

　　基于新辅助化疗疗效指导辅助全身和局部区域治疗策略受到越来越多的关注。新辅助化疗不仅可使乳腺原发肿瘤降期以增加保乳手术的机会，也可使约40%的腋淋巴结阳性患者降期为阴性患者。临床腋淋巴结阴性者，仍存在20%～30%的潜在转移风险，新辅助化疗后行前哨淋巴结活检术更受前哨淋巴结活检指南与专家共识的推崇，以更多地获益于新辅助化疗的腋窝降期，避免腋淋巴结清扫术及其并发症【5-7】。临床腋淋巴结阳性新辅助化疗后转阴患者，通过使用双示踪剂、检出≥3枚前哨淋巴结和标记穿刺活检阳性的淋巴结并于术中检出等技术可有效降低前哨淋巴结活检的假阴性率【5,7】。相似的理念也应该适用于乳腺原发肿瘤，若新辅助化疗后乳房内无残余肿瘤（达到乳房病理完全缓解）就可能避免乳房手术，在降期保乳治疗的基础上进一步实现乳房的降阶梯治疗。

　　2　病理完全缓解的定义

　　目前，新辅助化疗后病理完全缓解的定义主要有两种：①ypT0ypN0，乳腺原发灶及腋淋巴结均无乳腺恶性肿瘤细胞；②ypT0/isypN0，乳腺原发灶无浸润性癌细胞成分及腋淋巴结无乳腺恶性肿瘤细胞，但允许乳腺原发灶导管原位癌（ypTis）的存在。CTNeoBC【3】汇集分析中，ypT0ypN0和ypT0/isypN0的无进展生存期和总生存期相似，但临床实践中后者更易获得，作为与远期生存相关的病理完全缓解定义得到广泛应用。但由于新辅助化疗后ypTis残留仍具有较高的局部复发风险，需行手术治疗，因此选择性避免乳房手术的乳房病理完全缓解应限定为ypT0【8,9】。

　　3　乳腺癌分子分型与病理完全缓解

　　临床上乳腺癌根据分子分型分为4个亚型：管腔A型、管腔B型、HER2阳性和三阴性型。有荟萃分析结果发现，侵袭性较强的三阴性乳腺癌和HER2阳性亚型较侵袭性较弱的亚型更易获得病理完全缓解；在HER2阳性患者亚型中，激素受体阴性较阳性者更易获得病理完全缓解；在激素受体阳性患者中，高组织分级的病理完全缓解比率是低组织分级者的2倍【10】。Li等【11】回顾研究结果显示，管腔A/B型、HER2阳性型及三阴性型患者新辅助化疗后病理完全缓解率分别为27.8%（20/72）、58.2%（46/79）及47.4%（37/78）；相对于管腔型、HER2阳性型和三阴性型更易获得病理完全缓解（分别为3.6%和2.4%，95%置信区间：1.83～7.17、1.19～4.64），这有助于指导选择适合新辅助化疗后乳房降阶梯治疗乃至避免手术的患者。

　　4　新辅助化疗后非手术治疗探索研究

　　早期研究将新辅助化疗后临床完全缓解作为入组标准探索放疗替代乳房手术的疗效。一项Ⅲ期随机临床研究中【12】，A组患者（138例）接受改良根治术，病理学检查显示淋巴结转移或激素受体阴性患者接受术后辅助化疗；B组患者（133例）接受新辅助化疗，新辅助化疗后达到临床完全缓解者仅接受单纯放疗：44例（32.8%）行单纯放疗，40例（29.8%）行保乳手术及全乳放疗，49例（36.9%）行乳房切除术。中位随访34个月，单纯放疗组（9.1%，4/44）的局部区域复发率略高于保乳手术组（5.0%，2/40）；中位随访124个月，局部区域复发在B组（23.3%，31/133）较A组（8.7%，12/138）更多见。另一项单中心回顾研究纳入165例新辅助化疗后达到临床完全缓解的患者【13】，手术组和单纯放疗组间总生存期、无病生存期及无转移生存期差异无统计学意义，但单纯放疗组的10年局部区域复发率更高（31.0%比17.0%，P=0.06）。

　　上述探索性研究中临床完全缓解并未得到病理证实为病理完全缓解，可能残余的较大肿瘤负荷难以通过单纯放疗及后续全身治疗得到有效控制，导致较高的局部区域复发率，这从本质上反映出乳房体检以及当时乃至目前的影像学技术无法鉴别出伴或不伴有微小残余的病灶。

　　5　影像学技术预测乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解

　　新辅助化疗后影像学完全缓解患者可否避免乳房手术而仅行放疗受到关注，这取决于术前影像学检查准确评估病理完全缓解的能力。然而，常规乃至功能性的乳房成像技术仍缺乏足够的敏感性和特异性。

　　5.1　传统的影像学技术

　　新辅助化疗后肿瘤纤维化的形成、浸润性癌成分消失后残留的导管内癌以及肿瘤密度的改变，导致乳腺X线摄片和超声评估残余肿瘤并不准确【14】，但二者联合评估乳房内无残余病变的阴性预测值可达80.0%，提高了预测新辅助化疗后病理完全缓解的准确率【15】。

　　5.2　磁共振成像

　　磁共振成像评估新辅助化疗后残留病灶的准确性因肿瘤亚型而异，在HER2阳性和三阴性乳腺癌中可获得较高的准确率，而管腔型的准确率较低。一项多中心研究【16】结果显示：磁共振成像预测病理完全缓解的总体准确率为74.0%；阴性预测值在HER2阳性和三阴性型乳腺癌患者中最高，但也仅有60.0%左右。另外，磁共振成像在检测新辅助化疗后散在的微小肿瘤灶方面具有局限性。

　　5.3　正电子发射断层扫描

　　正电子发射断层扫描对于预测新辅助化疗病理完全缓解具有84.0%的灵敏度及66.0%的特异度，可在新辅助化疗早期通过识别病灶无缓解者以及早更换非交叉耐药的新辅助治疗方案【17】。正电子发射断层扫描评估原发性乳腺病变的主要缺陷是其无法可靠地检测出<1cm的病灶，并无法准确地区分良恶性病变【18】。

　　6　微创活检技术预测乳腺癌新辅助化疗后的病理完全缓解

　　迄今，作为病理完全缓解的预测指标，肿瘤分子分型、新辅助化疗方案和乳腺影像学检查都缺乏准确性。利用影像学方法引导的微创活检技术有准确预测新辅助化疗后乳房病理完全缓解的潜力，使乳腺癌非手术治疗成为可行的选择。

　　2015年，Heil等【18】首次报道应用微创活检技术预测新辅助化疗后病理完全缓解。164例新辅助化疗后达到临床完全缓解的乳腺癌患者，术前行超声或乳腺X线摄片引导的粗针穿刺活检或真空辅助微创穿刺活检，微创活检预测新辅助化疗后病理完全缓解的阴性预测值和假阴性率分别为71.3%（95%置信区间：63.3～79.3）和49.3%（95%置信区间：40.4～58.2），但乳腺X线摄片引导的真空辅助微创穿刺活检未发现假阴性结果（阴性预测值100%，假阴性率0%）。该研究总体较高的假阴性率是由于入组患者包含了所有的乳腺癌亚型、无明确的影像学判定标准和瘤床组织取样不足等因素【18,19】。Heil等【20】为进一步证明真空辅助微创穿刺活检预测病理完全缓解的潜力又开展了一项研究，纳入50例新辅助化疗后达到临床完全缓解或临床部分缓解乳腺癌患者，术前行超声引导的真空辅助微创穿刺活检预测乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解的阴性预测值和假阴性率分别为76.7%（95%置信区间：65.0～88.4）和25.9%（95%置信区间：13.8～38.0）。在具有组织学代表性的真空辅助微创穿刺活检样本中（38例，新辅助化疗前放置标记夹且超声检查时标记夹显像清晰），阴性预测值和假阴性率分别为94.4%（95%置信区间：87.1～100.0）和4.8%（95%置信区间：0.0～11.6）。Heil等【21】牵头的多中心临床研究（RESPONDER，NCT02948764）正在进一步探索真空辅助微创穿刺活检评估新辅助化疗后病理完全缓解的安全性和准确性。

　　美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的前瞻研究【22】，纳入40例新辅助化疗后经超声或乳腺X线摄片证实为影像学完全缓解或影像学部分缓解的临床T1-3N0-3M0的三阴性型或HER2阳性乳腺癌患者，术前行超声或乳腺X线摄片引导的细针抽吸活检和真空辅助微创穿刺活检，真空辅助微创穿刺活检较细针抽吸活检具有更高地预测病理完全缓解的准确性（95.0%比73.0%，P=0.011），二者联合可进一步提高预测病理完全缓解的准确率、假阴性率和阴性预测值，分别可达98.0%（95%置信区间：87～100）、5.0%（95%置信区间：0～24）和95.0%的（95%置信区间：75～100）。

　　荷兰癌症研究中心正在开展的MICRA前瞻队列研究【23】（NTR6120），计划纳入440例新辅助化疗后影像学完全缓解的乳腺癌患者。术前在超声引导下于标记夹周围取8条的粗针穿刺活检（14G）组织（距标记夹0.5cm及1.0～1.5cm范围内各取4条），主要的研究终点是粗针穿刺活检的灵敏度>92.0%。

　　基于已完成及正在开展的临床研究，不难看出影像学技术引导的微创活检在准确预测乳腺癌新辅助化疗后的病理完全缓解上具有很大的潜力。

　　7　乳腺癌新辅助化疗后选择性避免乳房手术的前瞻临床研究

　　Clouth等【8】前瞻入组101例乳腺癌患者，26例新辅助化疗后达到临床完全缓解及影像学完全缓解，经多点粗针穿刺活检评估病理完全缓解后避免乳房手术而行单纯放疗，中位随访33.5个月，局部区域复发为13.0%（2/16）。该研究的缺陷是多点穿刺阴性的粗针穿刺活检结果源于非影像学技术引导的随机穿刺，但却为我们提供了利用常规乳房成像技术联合微创活检评估新辅助化疗后病理完全缓解的基本理念。

　　美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Ⅱ期临床研究（NCT02945579）【9】，计划入组50例新辅助化疗后达到影像学完全缓解或影像学部分缓解的三阴性或HER2阳性的临床T1-2N0-1M0乳腺癌患者，术前行影像学引导的真空辅助微创穿刺活检（9G），在标记夹周围区域至少取12条活检组织。经真空辅助微创穿刺活检证实的新辅助化疗后ypT0患者将避免乳房手术而仅行全乳放疗；经真空辅助微创穿刺活检证实的新辅助化疗后仍有残留病变者将行标准的手术治疗。该研究的主要研究终点是5年的局部区域复发。

　　8　结论

　　随着分子分型指导的新辅助化疗和靶向治疗疗效的不断改善，病理完全缓解率不断提高，以三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌为著。鉴于一些亚组乳腺癌新辅助化疗后的高病理完全缓解率，质疑乳房手术在这部分乳腺癌的综合管理中是否为冗余的环节将变得合乎情理。接受新辅助化疗的患者能否安全地避免乳房手术取决于术前准确评估病理完全缓解的能力，目前的影像学技术仍缺乏足够的敏感性和特异性，但新辅助化疗后影像引导的微创活检技术有望克服这一障碍。如果能够证明微创活检在预测乳腺癌新辅助化疗后的病理完全缓解上是安全高效的，达到病理完全缓解的患者就可能避免乳房手术，这将有助于降低术后并发症、改善患者的生活质量及降低医疗成本【24】。不言而喻，新辅助化疗后选择性地避免乳房手术仍需进一步的研究，包括微创活检替代手术预测新辅助化疗后病理完全缓解的准确率、避免乳房手术的远期疗效等。

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